Εισαγωγή

Το Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών (Restless Legs Syndrome – RLS), γνωστό και ως Νόσος του Willis–Ekbom, αποτελεί μια χρόνια νευρολογική διαταραχή που χαρακτηρίζεται από έντονη παρόρμηση για κίνηση των κάτω άκρων, η οποία συχνά συνοδεύεται από δυσάρεστες ή ενοχλητικές αισθητικές εμπειρίες, όπως μυρμηκίαση, καύσο ή αίσθημα έλξης στο βάθος των μυών [1].

Η διάγνωση του συνδρόμου είναι κλινική και βασίζεται στα τέσσερα βασικά διαγνωστικά κριτήρια που έχουν καθοριστεί από το International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG):

• Ακαταμάχητη ή έντονη παρόρμηση για κίνηση των ποδιών, συνήθως συνοδευόμενη από δυσάρεστες αισθήσεις,
• Έναρξη ή επιδείνωση των συμπτωμάτων κατά την ηρεμία ή την ακινησία, όπως κατά την καθιστή ή ύπτια θέση,
• Μερική ή πλήρης ανακούφιση των συμπτωμάτων με την κίνηση, όπως το βάδισμα ή το τέντωμα, για όσο διάστημα αυτή συνεχίζεται, και
• Σαφής κιρκάδια διακύμανση των συμπτωμάτων, με χαρακτηριστική επιδείνωση κατά τις βραδινές ή νυχτερινές ώρες [1,2].

Παθοφυσιολογία
Ο ακριβής μηχανισμός του Συνδρόμου Ανήσυχων Ποδιών παραμένει ατελώς κατανοητός. Το σύνδρομο περιλαμβάνει  τρία βασικά παθοφυσιολογικά στοιχεία, ήτοι:

Δυσλειτουργία του ντοπαμινεργικού συστήματος: Κεντρική ντοπαμινεργική υπολειτουργία, ιδιαίτερα σε μεσομεταιχμιακές οδούς (mesolimbic pathways), που οδηγεί σε διαταραχή της νυχτερινής ντοπαμινεργικής ρύθμισης και κίνησης [3, 4].

Κεντρική έλλειψη σιδήρου/δυσρυθμία του μεταβολισμού του σιδήρου (Central iron deficiency/iron metabolism dysregulation). Παρατηρείται  ανεπαρκής διαθεσιμότητα σιδήρου στον εγκέφαλο (κυρίως στη substantia nigra), παρόλο που τα συνολικά επίπεδα ορού μπορεί να είναι φυσιολογικά. Η έλλειψη σιδήρου προκαλεί δυσλειτουργία των ντοπαμινεργικών νευρώνων μέσω παρεμπόδισης της σύνθεσης ντοπαμίνης και λειτουργίας ντοπαμινεργικών υποδοχέων [5, 6, 7].

Η κεντρική σιδηροπενία (Central iron deficiency) είναι μια συγκεκριμένη κατάσταση όπου, τα επίπεδα σιδήρου στον κεντρικό νευρικό σύστημα (εγκέφαλος και νωτιαίο μυελό) είναι ανεπαρκή, ανεξάρτητα από τα επίπεδα σιδήρου στο αίμα (σίδηρος αίματος, φερριτίνη).Είναι μια “ανεπάρκεια σε επίπεδο ιστού”, και όχι απλώς μια συστηματική αναιμία[8].

Γενετική προδιάθεση

Πολυγονικές παραλλαγές σε γονίδια όπως MEIS1, BTBD9, PTPRD και *MAP2K5/SKOR1* σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο RLS. Πολυγονικές παραλλαγές σημαίνει ότι η προδιάθεση για το Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών (RLS) δεν οφείλεται σε ένα μόνο “γονίδιο της ασθένειας”, αλλά προέρχεται από το συνδυασμό πολλών διαφορετικών μικρών γενετικών αλλαγών (παραλλαγών) σε πολλά γονίδια. Η κληρονομικότητα εκτιμάται σε ~50-60% για πρωτοπαθή RLS [6, 7, 9].

Συνολική θεραπευτική διαχείριση

Α. Φαρμακευτική Θεραπεία

Η φαρμακοθεραπεία συνιστάται για μέτριο έως σοβαρό, πρωτογενές RLS [10].

Οι αγωνιστές ντοπαμινικών υποδοχέων (DA) παραμένουν θεραπεία πρώτης γραμμής για το μέτριο έως σοβαρό Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών (RLS). Οι πιο συχνά χρησιμοποιούμενες ουσίες είναι η πραμιπεξόλη (π.χ., Mirapex), και η ροπινιρόλη (π.χ., Requip) [11].

Ωστόσο, η μακροχρόνια χρήση τους συσχετίζεται με τον σημαντικό κίνδυνο ανάπτυξης παράδοξης επιδείνωσης (augmentation), η οποία είναι η κύρια αιτία διακοπής της θεραπείας [12, 13].

Ορισμός και χαρακτηριστικά της παράδοξης επιδείνωσης (Augmentation)

Η παράδοξη επιδείνωση (augmentation) είναι μια ιατρογενής επιδείνωση των βασικών συμπτωμάτων του RLS που προκαλείται από την ίδια τη θεραπεία με αγωνιστές ντοπαμινικών υποδοχέων (DA) [12]. Βασικά κριτήρια για τη διάγνωσή της περιλαμβάνουν [14]:

1. Παραδοξολογία:Τα συμπτώματα του RLS εντείνονται παρά την αρχική βελτίωση, και η επιδείνωση δεν μπορεί να αποδοθεί σε άλλους παράγοντες.
2. Χρονική Μετατόπιση:Τα συμπτώματα εμφανίζονται νωρίτερα κατά τη μέρα (π.χ., το απόγευμα αντί για βράδυ).
3. Αύξηση της Έντασης:Τα συμπτώματα γίνονται πιο έντονα από ό,τι πριν την έναρξη της θεραπείας.
4. Μείωση της Λανθάνουσας Περιόδου:Τα συμπτώματα εμφανίζονται πιο γρήγορα κατά την ηρεμία.
5. Επέκταση σε άλλα μέλη:Τα συμπτώματα επεκτείνονται σε άλλα σημεία του σώματος (π.χ., από τα πόδια στα χέρια ή τον κορμό).

Σημαντικό  είναι πως αυτό δεν σημαίνει απλή ανοχή που απαιτεί αύξηση της δόσης, αλλά μια αλλαγή στο φαινότυπο της νόσου [14]. Η παθοφυσιολογία πιστεύεται ότι σχετίζεται με υπερευαισθητοποίηση των ντοπαμινεργικών υποδοχέων και φαινόμενα προσαγόμενα από ντοπαμίνη λόγω της χρόνιας διέγερσης των D1/D2 υποδοχέων [13, 14].

Στρατηγικές Διαχείρισης της Παράδοξης Επιδείνωσης

Η αντιμετώπιση απαιτεί προσεκτικό πλάνο [11]:

Αναγνώριση και Επίβλεψη: Συστηματικός έλεγχος για τα παραπάνω κριτήρια κατά τις επισκέψεις.

Μείωση ή Διακοπή DA: Το πρώτο βήμα είναι η μείωση της δόσης του DA ή η σταδιακή διακοπή του, ιδιαίτερα εάν τα συμπτώματα είναι ήπια.

Μετάβαση σε εναλλακτική θεραπεία:

Μεταπήδηση στη χρήση  α-2-δ λιγαντικών (π.χ., γκαμπαπεντινή (Gabapentin), πρεγαμπαλίνη (Lyrica®), τα οποία θεωρούνται τώρα θεραπεία πρώτης γραμμής για χρόνιο RLS λόγω του χαμηλότερου κινδύνου πρόκλησης παράδοξης επιδείνωσης (augmentation) [1, 6].

Χρήση βραχυπρόθεσμων οπιοειδών (π.χ., οξυκωδόνη, μεθαδόνη) για σοβαρές, ανθεκτικές περιπτώσεις, με αυστηρή παρακολούθηση [15].

Επιλογή ασθενών και προφύλαξη: Για νέους ασθενείς ή εκείνους που απαιτούν καθημερινή θεραπεία, τα α-2-δ λιγαντικά μπορεί να προτιμηθούν ως αρχική επιλογή για να αποφευχθεί εντελώς ο κίνδυνος πρόκλησης παράδοξης επιδείνωσης (augmentation) [16].

Η παράδοξη επιδείνωση των συμπτωμάτων (augmentation) είναι δοσοεξαρτώμενη, Παρατηρείται συχνότερα  με μακροχρόνια χρήση ντοπαμινεργικών αγωνιστών και αποτελεί βασικό λόγο για τον οποίο οι αγωνιστές ντοπαμίνης δεν συνιστώνται πλέον ως αποκλειστική θεραπεία πρώτης γραμμής στις σύγχρονες κατευθυντήριες οδηγίες[17].

Σύγχρονες Θεραπευτικές Επιλογές για το Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών (RLS)

Αλφα-2-Δέλτα Λιγάνδες (Alpha-2-delta ligands)

Οι αλφα-2-δέλτα λιγάνδες θεωρούνται πλέον θεραπεία πρώτης γραμμής για το χρόνιο μέτριο έως σοβαρό RLS, ιδιαίτερα για ασθενείς με δυσθεραπεία, πόνο ή με έντονο κίνδυνο ή ιστορικό παράδοξης επιδείνωσης (augmentation) από αγωνιστές ντοπαμινικών υποδοχέων [11, 15].

Οι πιο μελετημένες ουσίες είναι η γκαμπαπεντινη (Gabapentin) και η πρεγαβαλίνη (Lyrica). Το πλεονέκτημά τους έγκειται στην ισάξια ή ανώτερη αποτελεσματικότητα συγκριτικά με τα DA, αλλά με σημαντικά μειωμένο κίνδυνο πρόκλησης παράδοξης επιδίνωσης των συμπτωμάτων (augmentation)[15, 18].

Αποτελούν την προτιμώμενη επιλογή για ασθενείς που απαιτούν καθημερινή, μακροχρόνια θεραπεία [15].

Ενδοφλέβιος Σίδηρος (Ferric carboxymaltose)

Η ενδοφλέβια χορήγηση σιδήρου, και συγκεκριμένα του ferric carboxymaltose (Injectafer), αποτελεί θεραπεία θεμελιωμένης σημασίας για συγκεκριμένους ασθενείς. Συνιστάται ιδιαίτερα για ασθενείς με περιφερική σιδηροπενία (φερριτίνη ορού <75 μg/L) [5, 15, 25].

Σημαντικό είναι ότι,  το ενδοφλέβιο ferric carboxymaltose έχει εγκριθεί από τον FDA (ΗΠΑ) για την αντιμετώπιση του μέτριου έως σοβαρού RLS σε ασθενείς που έχουν ανεπαρκή απόκριση σε DA, αποτελώντας τη μόνη εγκεκριμένη θεραπεία για αυτή την ένδειξη [15, 19]. Το κύριο όφελός της είναι η παρατεταμένη βελτίωση των συμπτωμάτων (έως και 4-6 μήνες μετά από μία ή δύο δόσεις) λόγω της διορθωτικής δράσης της στον κεντρικό σίδηρο, χωρίς τις παρενέργειες της καθημερινής φαρμακευτικής λήψης [20, 18].

Οπιοειδή

Τα οπιοειδή μεσαίας ή μακράς δράσης χρησιμοποιούνται ως θεραπεία τρίτης γραμμής και δεσμευμένα για σοβαρές, ανθεκτικές περιπτώσεις RLS που έχουν αποτύχει να ανταποκριθούν ή να γίνουν ανεκτές  όλες οι άλλες θεραπευτικές κατηγορίες [20, 15]. Το συνδυασμένο προϊόν οξυκωδόνη/ναλοξόνη παρατεταμένης αποδέσμευσης (Targinact/Targin) είναι το καλύτερα μελετημένο και χρησιμοποιείται με αυστηρά πρωτόκολλα, λόγω της παρουσίας ναλοξόνης που μειώνει τον εντερικό κίνδυνο εξάρτησης [20, 15]. Η χρήση τους περιορίζεται από τους σημαντικούς πιθανούς κινδύνους, όπως η αναπνευστική καταστολή, η νάρκωση, η ανάπτυξη ανοχής, η εξάρτηση και η πιθανότητα κατάχρησης [15]. Απαιτούν αυστηρή παρακολούθηση και συνταγογράφηση από ειδικό.

Εναλλακτικές/Μη φαρμακευτικές προσεγγίσεις αντιμετώπισης του συνδρόμου  ανήσυχων ποδιών

Αλλαγές στον τρόπο ζωής

Τροποποιήσεις τρόπου ζωής όπως η αποφυγή καφεΐνης, αλκοόλ και νικοτίνης, η βελτίωση της ποιότητας ύπνου και η ενσωμάτωση ήπιας σωματικής δραστηριότητας μπορούν να βοηθήσουν στην υποστήριξη της διαχείρισης των συμπτωμάτων RLS σε κάποιους ασθενείς, αλλά συνήθως δεν επαρκούν μόνες τους για σοβαρές περιπτώσεις και δεν αντικαθιστούν την  φαρμακευτική θεραπεία, όταν αυτή απαιτείται. Αυτό περιλαμβάνεται ως γενική σύσταση στις οδηγίες διαχείρισης και ανασκοπήσεις μη φαρμακευτικών παρεμβάσεων στη RLS[21, 22].

Σωματική άσκηση

Η τακτική σωματική άσκηση, συμπεριλαμβανομένης της ήπιας αερόβιας δραστηριότητας, έχει προταθεί σε μελέτες ως πιθανή στρατηγική που ενδέχεται να μειώσει τα συμπτώματα της RLS και να βελτιώσει τον ύπνο και την ποιότητα ζωής, αλλά η ποιότητα των υπαρχουσών αποδείξεων είναι μέτρια και απαιτούνται περισσότερες υψηλής ποιότητας μελέτες για να καθοριστεί η αποτελεσματικότητά της[23, 24].

 Μη επεμβατική διέγερση του περονιαίου νεύρου

Οι πρόσφατες κατευθυντήριες οδηγίες της American Academy of Sleep Medicine αναγνωρίζουν πλέον τη μη επεμβατική διέγερση του περονιαίου νεύρου ως τεκμηριωμένη μη-φαρμακευτική θεραπευτική επιλογή, με αποδεδειγμένη μείωση της σοβαρότητας των συμπτωμάτων και καλή ανεκτικότητα [25].

Κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι η διπλής όψης υψηλής συχνότητας ηλεκτρική διέγερση του περονιαίου νεύρου μπορεί να μειώσει σημαντικά τα συμπτώματα του RLS χωρίς να επηρεάζει αρνητικά την έναρξη και τη δομή του ύπνου, προσφέροντας μια υποσχόμενη εναλλακτική σε χρόνιους ασθενείς [26].

Βελονισμός

Παράλληλα, ο βελονισμός διερευνάται συστηματικά ως συμπληρωματική θεραπεία, με πρόσφατα πρωτόκολλα τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων μελετών να αξιολογούν την επίδρασή του τόσο στη σοβαρότητα των συμπτωμάτων όσο και στην ποιότητα ζωής και του ύπνου των ασθενών [27]. Τα έως τώρα δεδομένα υποδεικνύουν πιθανό όφελος, αν και απαιτείται περαιτέρω υψηλής ποιότητας τεκμηρίωση.

Συστηματικές και αφηγηματικές ανασκοπήσεις αναφέρουν ότι παρεμβάσεις όπως η σωματική άσκηση, οι συσκευές συμπίεσης, η φωτοθεραπεία, η διακρανιακή μαγνητική διέγερση και διάφορες τεχνικές σωματικής χαλάρωσης ενδέχεται να βελτιώνουν τα συμπτώματα του RLS, κυρίως σε ήπιες έως μέτριες περιπτώσεις [28, 29].

Πιο πρόσφατα, πιλοτικές τυχαιοποιημένες μελέτες έχουν εξετάσει συνδυαστικές παρεμβάσεις όπως η υδροθεραπεία και η άσκηση ολιεσης σε δερματικά τμήματα βελονισμού,  αναφέροντας μείωση της έντασης των συμπτωμάτων και βελτίωση της υποκειμενικής ποιότητας ύπνου [30].

Επιπλέον, μετα-αναλύσεις υποδεικνύουν ότι παρεμβάσεις όπως το μασάζ, η αρωματοθεραπεία, η ρεφλεξολογία και οι διατάσεις μπορεί να έχουν συμπληρωματικό ρόλο, αν και η ποιότητα των διαθέσιμων μελετών παραμένει περιορισμένη [31].

Συνολικά, τα σύγχρονα δεδομένα υποστηρίζουν ότι οι μη-φαρμακευτικές και εναλλακτικές θεραπείες μπορούν να αποτελέσουν σημαντικό μέρος μιας πολυπαραγοντικής προσέγγισης στη διαχείριση του RLS, με την ανάγκη περαιτέρω μεγάλων, καλά σχεδιασμένων τυχαιοποιημένων μελετών να παραμένει επιτακτική.

Συμπληρωματική χορήγηση μαγνησιου

Υπάρχουν μελέτες που εξετάζουν συμπληρώματα όπως το μαγνήσιο για πιθανή μείωση των συμπτωμάτων RLS· μερικές αναλύσεις αναφέρουν θετικά αποτελέσματα σε μικρές κλινικές δοκιμές ή σε μελέτες με συνδυαστικά συμπληρώματα, αλλά τα στοιχεία είναι περιορισμένα, με υψηλό κίνδυνο μεροληψίας και ασυνεπή αποτελέσματα, επομένως δεν είναι οριστικά[32]. Αν χορηγηθεί μαγνήσιο επιλέγεται ο συνδυασμός ταυρικού και κιτρικού μαγνησίου (Magnigkel).

L‑Θεανίνη (Calmagkel)

Σχετικά με την L‑θειανίνη, προς το παρόν δεν υπάρχουν επαρκείς κλινικές μελέτες υψηλής ποιότητας που να δείχνουν την αποτελεσματικότητά της ειδικά στο RLS. Οι περισσότερες υπάρχουσες μελέτες εστιάζουν στη βελτίωση του ύπνου ή της χαλάρωσης γενικότερα, όχι στην αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της RLS ως κύρια αντικείμενο. (Επιστημονικές δημοσιεύσεις που αξιολογούν την L‑θειανίνη στο RLS είναι ελάχιστες, έως ανύπαρκτες στην τρέχουσα βιβλιογραφία).

H L‑θειανίνη είναι ένα φυσικό αμινοξύ που βρίσκεται κυρίως στο πράσινο τσάι, και σε διάφορες επιστημονικές ανασκοπήσεις έχει περιγραφεί ως πιθανό φυσικό αγχολυτικό και μέσο διαχείρισης στρες με καλή προφίλ ασφαλείας και ελάχιστες ανεπιθύμητες ενέργειες. Ο μηχανισμός δράσης της  περιλαμβάνει ρυθμιστική επίδραση στους νευροδιαβιβαστές (π.χ. αύξηση GABA, ρύθμιση σεροτονίνης/ντοπαμίνης και ενίσχυση α‑κύματων στον εγκέφαλο), που σχετίζονται με χαλάρωση χωρίς καταστολή ή υπνηλία, και διάφορες μελέτες αναφέρουν μείωση των βιοδεικτών στρες και υποκειμενικής αγχώδους απόκρισης μετά από χορήγηση L‑θειανίνης σε υγιείς ενήλικες, ενώ η χορήγηση σε δοσολογίες 200–400 mg/ημέρα θεωρείται γενικά καλά ανεκτή με ελάχιστα ή ήπια ανεπιθύμητα συμπτώματα. Επιλέγονται συμπληρώματα περιέχουν φυσική L-θεανίνη (Calmagkel). Kάθε κάψουλα του Calmagkel περιέχει 150mg φυσικής L-θεανίνης. Η δόση είναι 1-3 κάψουλες ημερησίως με το φαγητό[33].

Οι εναλλακτικές και οι συμπληρωματικές θεραπείες δεν αντικαθιστούν βασικές θεραπείες

Οι μη φαρμακευτικές προσεγγίσεις και τα συμπληρώματα δεν αντικαθιστούν τις καθιερωμένες θεραπείες που προτείνονται στις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες για μέτριο έως σοβαρό RLS, όπως η χρήση αγωνιστών ντοπαμίνης ή άλλων φαρμάκων όταν απαιτείται, και πρέπει να θεωρούνται συμπληρωματικές, όχι υποκατάστατες στρατηγικές[34].

Το σύνδρομο ανήσυχων ποδιών έχει άμεση σύνδεση με διαταραχές του ύπνου

Το RLS προκαλεί σοβαρή αϋπνία: Το κύριο σύμπτωμα του RLS (η ανυπόφορη ανάγκη να κινήσεις τα πόδια σε περίοδο ηρεμίας) εμφανίζεται κυρίως το βράδυ και το βράδυ, εμποδίζοντας την έναρξη του ύπνου. Αυτό οδηγεί σε σοβαρή έλλειψη ύπνου και κούραση[35].

Περιοδικές Κινήσεις των Άκρων κατά τον Ύπνο (PLMS): Μέχρι και το 80% των ασθενών με RLS πάσχει και από Περιοδικές Κινήσεις των Άκρων κατά τον Ύπνου. Πρόκειται για ακούσιες, ρυθμικές σπασμωδικές κινήσεις των ποδιών (συνήθως κάθε 20-40 δευτερόλεπτα) κατά τη διάρκεια του ύπνου. Αυτές οι κινήσεις:

Προκαλούν μικρο-αφυπνίσεις (πολύ μικρές διακοπές του ύπνου που ο ασθενής δεν τις αντιλαμβάνεται συνειδητά).

Διασπώνται συνεχώς την αρχιτεκτονική του ύπνου, εμποδίζοντας την είσοδο στα βαθιά και αναπαυτικά στάδια.

Οδηγούν σε κακή ποιότητα ύπνου και υπερημερία (υπερβολική νύστα κατά τη διάρκεια της ημέρας), παρόλο που ο ασθενής μπορεί να πιστεύει ότι κοιμήθηκε αρκετές ώρες[36].

Σχέση του συνδρόμου ανήσυχων ποδιών με το παθολογικό ροχαλητό και την την Αποφρακτική Άπνοια Ύπνου (OSA)

Το ροχαλητό είναι συχνά το κύριο σύμπτωμα της Αποφρακτικής Άπνοιας Ύπνου, κατά την οποία οι διάφοροι μύες της αναπνευστικής οδού χαλαρώνουν και εμφραχθούν, προκαλώντας διακοπές στην αναπνοή.

Συχνή Συνύπαρξη: Έρευνες δείχνουν υψηλότερη συχνότητα RLS σε ασθενείς με άπνοια ύπνου και αντίστροφα[37].

Παθοφυσιολογικοί Μηχανισμοί:

Οξυγόνο και Σίδηρος: Η επαναλαμβανόμενη έλλειψη οξυγόνου (υποξία) κατά τα επεισόδια άπνοιας μπορεί να μειώσει τα επίπεδα σιδήρου στον εγκέφαλο ή να διαταράξει τη χρήση του από το κεντρικό νευρικό σύστημα. Ο σίδηρος είναι απαραίτητος για τη σύνθεση της ντοπαμίνης, η οποία είναι ένας νευροδιαβιβαστής του  οποίου η δυσλειτουργία θεωρείται κεντρική αιτία του RLS. Έτσι, η άπνοια μπορεί να προκαλέσει ή να επιδεινώσει τα συμπτώματα του RLS[38].

Πέρα από τους μηχανισμούς που σχετίζονται με την υποξία και τον σίδηρο, η διαδεδομένη ανεπάρκεια βιταμίνης D στους ασθενείς με OSA προσφέρει έναν πρόσθετο, πιθανώς θεμελιώδη, σύνδεσμο. Η λελλειψη ή η ανεπάρκεια βιταμίνης D3 μπορεί να προάγει τη φλεγμονή και το οξειδωτικό στρες που παρατηρούνται στην OSA, ενώ ταυτόχρονα διαταράσσει τη νευροδιαβιβαστική ισορροπία στο κεντρικό νευρικό σύστημα [39, 40].

Αφυπνίσεις και συνέχιση των συμπτωμάτων: Κάθε επεισόδιο άπνοιας τελειώνει με μια μικρή αφύπνιση (συνήθως μη αντιληπτή) για να ανοίξουν οι αεραγωγοί. Αυτές οι συχνές αφυπνίσεις δημιουργούν πολλαπλές ευκαιρίες για να γίνει αντιληπτό το σύμπτωμα του RLS και να δυσκολευτεί η επαναφορά στον ύπνο[41].

Υπερδιέγερση του Συμπαθητικού Νευρικού Συστήματος: Και η άπνοια και ο RLS σχετίζονται με αυξημένη δραστηριότητα του συμπαθητικού νευρικού συστήματος (η “πτήση ή μάχη”), που εμποδίζει την πραγματική ηρεμία και τον ύπνο[42].

Η θεραπεία της υπνικής άπνοιας (CPAP) βοηθά συχνά το RLS

Πολλοί ασθενείς αναφέρουν βελτίωση των συμπτωμάτων RLS με θεραπεία CPAP, πιθανώς λόγω εξάλειψης της υποξίας και βελτίωσης του μεταβολισμού του σιδήρου [43].

Η θεραπεία του RLS βελτιώνει τον ύπνο: Η κατάλληλη αγωγή για τον RLS μειώνει τις κινήσεις και τη δυσφορία, επιτρέποντας πιο συνεχή ύπνο [44, 45].

Ο Ρόλος των Βιταμινών B12 και D3

Βιταμίνη B12 και Σύνδρομο Ανησυχητικών Ποδιών (RLS)

Βιταμίνη B12

• Θεωρητική Βάση:Η βιταμίνη B12 (κοβαλαμίνη) είναι απαραίτητη για τη σωστή μυελίνωση των περιφερικών νεύρων, τη σύνθεση DNA και τη βιοσύνθεση νευροδιαβιβαστών, όπως η ντοπαμίνη και η σεροτονίνη [46]..Η ανεπάρκειά της μπορεί να οδηγήσει σε συμμετρική αισθητική ή κινητική νευροπάθεια, μυελοπάθεια και εγκεφαλική δυσλειτουργία, συμπτώματα που μπορεί να μιμούνται ή να επιδεινώνουν εκείνα του RLS [47].
• Ενδείξεις & Συσχέτιση:Η σύνδεση μεταξύ βιταμίνης B12 και RLS βασίζεται κυρίως σε:
• Παθοφυσιολογική Συνάφεια:Και οι δύο καταστάσεις εμπλέκουν δυσλειτουργία της ντοπαμινεργικής οδού και περιφερική/κεντρική νευρολογική βλάβη [48].
• Κλινικές Παρατηρήσεις:Ορισμένες μελέτες αναφέρουν υψηλότερη συχνότητα ανεπάρκειας βιταμίνης B12 σε πληθυσμούς με RLS σε σύγκριση με τον γενικό πληθυσμό, και βελτίωση των συμπτωμάτων RLS μετά από αντικατάσταση B12 σε επιλεγμένους ασθενείς με ανεπάρκεια [49].
• Πρακτικές Συστάσεις και Περιορισμοί της Απόδειξης:Παρά τη θεωρητική βάση και τις ατομικές αναφορές, η λήψη βιταμίνης Β12, ενώ οι συγκεντρώσεις της βρίσκονται εντός φυσιολογικών ορίων  δεν αποτελεί θεραπεία για το RLS:Η βιταμίνη B12 δεν συνιστάται ως θεραπεία για το RLS εκτός από τις περιπτώσεις όπου διαγνωστεί ταυτόχρονη και αντιμετωπίσιμη ανεπάρκεια [50].
• Έλλειψη ευρύτερων δεδομένων: Δεν υπάρχουν τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (RCTs) που να αποδεικνύουν ότι η χορήγηση βιταμίνης B12 βελτιώνει το RLS σε ασθενείς με φυσιολογικά επίπεδά της [51]. Κλινική Πρακτική: Συνιστάται ο έλεγχος των επιπέδων ορού της βιταμίνης B12 (και ομοκυστεΐνης ή μεθυλομαλονικού οξέος για τον έλεγχο λειτουργικής ανεπάρκειας βιταμίνης Β12) σε ασθενείς με RLS, ειδικά σε εκείνους με παράγοντες κινδύνου (π.χ., γαστρεκτομή, χρόνια χρήση αντιόξινων γαστροπροστατευτικών φαρμάκων, μετφορμίνης, αλκοολισμός, αυτοάνοσες διαταραχές) [52].
• Η διόρθωση της ανεπάρκειας είναι υποχρεωτική για τη νευρολογική υγεία, αλλά δεν εγγυάται τη διάλυση των συμπτωμάτων RLS.

Βιταμίνη B12:Η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Β12  δεν συνιστάται για το RLS, εκτός αν υπάρχει τεκμηριωμένη έλλειψη ή ανεπάρκεια [52].

Αν χρειαστεί η συμπληρωματική χορήγηση επιλέγεται ο συνδυασμός μεθυλκοβαλαμίνης με αδενοσύλκοβαλαμίνη υπό μορφή υπογλωσσίων σταγόνων (Dr Gkelis’ Safe Vitamin B12). Χορηγούνται 8-16 σταγόνες υπογλωσσίως κάθε πρωί με κενό στομάχι. Οι σταγόνες παραμένουν κάτω από τη γλώσσα για 10-15 δευτερόλεπτα και καταπίνονται. Με τις υπογλώσσιες σταγόνες Dr Gkelis’ Safe Vitamin B12 μπορεί να αποφύγει κανείς τις επώδυνες ενδομυικές ενέσεις της κοβαλαμίνης.

Βιταμίνη D3 και Σύνδρομο Ανησυχητικών Ποδιών (RLS)

Βιταμίνη D

Θεωρητική Βάση: Οι υποδοχείς βιταμίνης D (VDR) βρίσκονται ευρέως στον εγκέφαλο, ιδιαίτερα σε περιοχές όπως η  μέλαινα ουσία (substantia nigra) και οι ντοπαμινεργικοί νευρώνες. Εμπλέκονται σε κρίσιμες νευροπροστατευτικές λειτουργίες, στη ρύθμιση της νευροφλεγμονής, στη νευρογένεση και στη διαμόρφωση της ντοπαμινεργικής σηματοδότησης, παρέχοντας μια ελκυστική παθοφυσιολογική σύνδεση με το RLS [53].

Ερευνητικά Στοιχεία (Συσχέτιση & Αιτιότητα): Η έρευνα αποκαλύπτει μια σταθερή και ισχυρή συσχέτιση μεταξύ ανεπάρκειας βιταμίνης D και RLS:

Μελέτες παρατήρησης: Πολυάριθμες  μελέτες αναφέρουν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα 25-υδροξυ-βιταμίνης D3 ή [25(OH)D3] στον ορό σε ασθενείς με RLS σε σύγκριση με υγιείς μάρτυρες, και μια αντίστροφη συσχέτιση μεταξύ των επιπέδων D3 και της σοβαρότητας των συμπτωμάτων [54].

Μετα-Ανάλυση: Μια σημαντική μετα-ανάλυση (2020) που συμπεριέλαβε 10 μελέτες επιβεβαίωσε ότι οι ασθενείς με RLS είχαν σημαντικά χαμηλότερα επίπεδα 25(OH)D3 (SMD = -1.05, 95% CI: -1.62 έως -0.48) και υψηλότερο κίνδυνο ανεπάρκειας βιταμίνης D3 (OR = 3.66) [54].

Δεδομένα Συμπληρωματικής Θεραπείας: Τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές παρεμβάσεων είναι ενθαρρυντικά αλλά όχι οριστικά. Μερικές μικρές δοκιμές δείχνουν βελτίωση της σοβαρότητας του RLS μετά από συμπληρωματική χορήγηση  βιταμίνης D3 σε ασθενείς με ανεπάρκεια [55], ενώ άλλες δεν βρήκαν σημαντικό όφελος πέρα από την ευεργετική επίδραση στην ποιότητα ύπνου [56].  Απαιτούνται μεγαλύτερες και βελτιωμένες τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες δοκιμές (RCTs).

Πρακτική Συμβουλή και  κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες:

Διάγνωση Πρώτα: Η αυθαίρετη λήψη συμπληρωμάτων δεν συνιστάται. Το πρωταρχικό βήμα είναι η μέτρηση των επιπέδων 25-υδροξυβιταμίνης D3 σε ασθενείς με RLS [57].

Προσδιορισμός Κατάστασης: Σύμφωνα με τις Κλινικές Κατευθυντήριες Οδηγίες της Ενδοκρινολογικής Εταιρείας των ΗΠΑ, η κατάσταση της βιταμίνης D3 ορίζεται ως:

• Έλλειψη:25(OH)D3 < 20 ng/mL (<50 nmol/L)
• Ανεπάρκεια:25(OH)D3  21–29 ng/mL (52–72 nmol/L)
• Επάρκεια:25(OH)D3  30–100 ng/mL (75–250 nmol/L) [9, 21].

Αντικατάσταση: Η διόρθωση μιας διαγνωσθείσας ανεπάρκειας ή ελλείμματος με στόχο επίπεδα >30 ng/mL συνιστάται ως καλή κλινική πρακτική για τη γενική νευρομυϊκή και οστική υγεία και μπορεί πιθανώς να συμβάλει στη βελτίωση των συμπτωμάτων RLS [58].

Η αντικατάσταση μπορεί να πραγματοποιηθεί με φυσική χοληκαλσιφερόλη (βιταμίνη D3), για την οποία υπάρχουν στοιχεία για καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα και ισχύς σε σύγκριση με τη φυτική εργοκαλσιφερόλη (D2) [59]. Προτιμάται η πλέον ευαπορρόφητη μορφή φυσικής και όχι συνθετικής βιταμίνης D3 , που φέρεται μέσα σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο (D3 Gkelin drops). Hδοσολογία αποφασίζεται με βάση τα επίπεδα των συγκεντρώσεων της 25 υδροξυβιταμίνης D3. στον ορό του αίματος,  από τον θεράποντα ιατρό με βάση το αρχικό επίπεδο και τις ατομικές ανάγκες.

Συμπεράσματα και  Κλινικές Συστάσεις

Διάγνωση Πρώτα: Η αυθαίρετη λήψη συμπληρωμάτων δεν συνιστάται. Το πρωταρχικό βήμα είναι η μέτρηση φερριτίνης, βιταμίνης D3 και (σε επιλεγμένους) βιταμίνης B12.

Βιταμίνη D: Τα στοιχεία υποστηρίζουν έναν πιθανό ρόλο. Η μέτρηση της 25-υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό είναι ιδιαίτερα σημαντική σε όλους τους ασθενείς με RLS, και ιδιαίτερα σε αυτούς με ύποπτα ή επιβεβαιωμένα διαγνώσεις OSA. Η διόρθωση της ανεπάρκειας είναι μια χρήσιμη συμπληρωματική προσέγγιση

Βιταμίνη B12: Η συμπληρωματική χορήγηση δεν συνιστάται για το RLS, εκτός αν υπάρχει τεκμηριωμένη έλλειψη [11, 13].

Ολοκληρωμένη Προσέγγιση: Τα συμπληρώματα δεν αντικαθιστούν τις θεραπείες πρώτης γραμμής. Πρέπει να ενταχθούν σε μια ευρεία στρατηγική που περιλαμβάνει εκπαίδευση ασθενούς, τροποποιήσεις τρόπου ζωής, κατάλληλη φαρμακοθεραπεία και προσοχή σε συγχρόνους διαταραχές ύπνου [2, 4, 20].

Συμπέρασμα

Το Σύνδρομο Ανήσυχων Ποδιών και η Αποφρακτική Άπνοια Ύπνου είναι συχνά διασυνδεδεμένες διαταραχές που τροφοδοτούν η μία την άλλη, οδηγώντας σε: Χαμηλή ποιότητα ύπνου, υπερημερία, κούραση, επιδεινωμένα συμπτώματα και των δύο.

Συμβουλή: Εάν πάσχετε από ροχαλητό, άπνοες στον ύπνο (που παρατηρεί ο/η σύντροφός σας) και συμπτώματα RLS, είναι σημαντικό να επισκεφτείτε έναν ωτορινολαρυγγολόγο, ώστε να αποκλείσει ωτορινολαρυγγολογικές αιτίες πρόκλησης αυτών των καταστάσεων, παραπομπή των πασχόντων σε ειδικό εργαστήριο μελέτης ύπνου, ώστε να γίνει μια νυχτερινή μελέτη ύπνου με  πολυπνογραφία. Αυτή η μελέτη μπορεί να διαγνώσει, τόσο την άπνοια, όσο και τις περιοδικές κινήσεις των ποδιών (PLMS), επιτρέποντας μια ολοκληρωμένη και αποτελεσματική θεραπευτική προσέγγιση.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Allen RP, Picchietti DL, Garcia-Borreguero D, et al.Restless legs syndrome/Willis–Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria.Sleep Medicine. 2014;15(8):860–873.

2.Trenkwalder C, Allen R, Högl B, Paulus W, Winkelmann J. Restless legs syndrome associated with major diseases: A systematic review and new concept.Neurology. 2016;86(14):1336–1343.

3.Ferri R, Cosentino FII, Moussouttas M, Lanuzza B, Aricò D. Polygraphic record of periodic limb movements. In: Ferri R, editor. Atlas of Sleep Medicine. 2nd ed. Philadelphia: Elsevier; 2022. p. 215-30.

4.Salas RE, Allen RP, Earley CJ, Gamaldo CE. Drug therapy options for the treatment of restless legs syndrome. Expert OpinPharmacother. 2020 Aug;21(12):1485-94.

5.Allen RP, Picchietti DL, Auerbach M, Cho YW, Connor JR, Earley CJ, et al. Evidence-based and consensus clinical practice guidelines for the iron treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease in adults and children: an IRLSSG task force report. Sleep Med. 2018 Jan;41:27-44.

6.Jiménez-Jiménez FJ, Alonso-Navarro H, García-Martín E, Agúndez JAG. Genetics of restless legs syndrome: an update. Sleep Med Rev. 2018 Jun;39:108-21.

7.Dauvilliers Y, Winkelmann J. Restless legs syndrome: update on pathogenesis. Curr OpinPulm Med. 2019 Nov;25(6):641-51.

8.Fiani D, Kim JW, Hu M, Salas R, Heilbronner S, Powers J, Haque M, Dinh S, Huang X, Worthy D, Devaraj S, Xu J, Calarge C. Iron Deficiency Without Anemia and Reduced Basal Ganglia Iron Content in Youths. JAMA Network Open. 2025 Jun 2;8(6):e2516687. DOI:10.1001/jamanetworkopen.2025.16687

9.Trenkwalder C, Allen R, Högl B, Clemens S, Patton S, Schormair B, et al. Comorbidities, treatment, and pathophysiology in restless legs syndrome. Lancet Neurol. 2018 Nov;17(11):994-1005.

10.Garcia-Borreguero D, Allen RP, Kohnen R, Högl B, Trenkwalder C, Oertel W, et al. Diagnostic standards for dopaminergic augmentation of restless legs syndrome: report from a World Association of Sleep Medicine-International Restless Legs Syndrome Study Group consensus conference at the Max Planck Institute. Sleep Med. 2007 May;8(5):520-30.

11.Dolphin AC. Calcium channel auxiliary α2δ and β subunits: trafficking and one step beyond. Nat Rev Neurosci. 2012 Sep;13(9):675-86. doi: 10.1038/nrn3311.

12.Garcia-Borreguero D, Silber MH, Winkelman JW, Högl B, Bainbridge J, Buchfuhrer M, et al. Guidelines for the first-line treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease, prevention and treatment of dopaminergic augmentation: a combined task force of the IRLSSG, EURLSSG, and the RLS-foundation. Sleep Med. 2016 Jul;21:1-11.

13.Allen RP, Ondo WG, Ball E, Calloway MO, Manjunath R, Higbie RL, et al. Restless legs syndrome (RLS) augmentation associated with dopamine agonist and levodopa usage in a community sample. Sleep Med. 2011 May;12(5):431-9.

14.Silber MH, Buchfuhrer MJ, Earley CJ, Koo BB, Manconi M, Winkelman JW, et al. The Management of Restless Legs Syndrome: An Updated Algorithm. Mayo Clin Proc. 2021 Jul;96(7):1921-1937. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.12.026.

15.Jiménez-Jiménez FJ, Alonso-Navarro H, García-Martín E, Agúndez JAG. Neurochemical features of idiopathic restless legs syndrome. Sleep Med Rev. 2024 Feb;73:101893. doi: 10.1016/j.smrv.2023.101893.

16.American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders, 3rd ed. (ICSD-3). Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2014.

17.Allen RP, Picchietti DL, Auerbach M, et al. Evidence-based and consensus clinical practice guidelines for the management of restless legs syndrome. J Clin Sleep Med. 2024;20(4):659–689.

18.Trotti LM, Becker LA. Iron for the treatment of restless legs syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2019;1(1):CD007834. doi:10.1002/14651858.CD007834.pub3.

19.Allen RP, Adler CH, Du W, Butcher A, Bregman DB, Earley CJ. Efficacy of IV ferric carboxymaltose in patients with restless legs syndrome and low normal ferritin: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Sleep Med. 2021 Feb;78:41-48.

20.Salas RE, Allen RP, Earley CJ, Gamaldo CE. Drug therapy options for the treatment of restless legs syndrome. Expert OpinPharmacother. 2020 Aug;21(12):1485-94. doi: 10.1080/14656566.2020.1775814.

21.Bassetti CLA, Randerath W, Vignatelli L, Ferri R, Brill AK, Bonsignore MR, et al. EAN/ERS/ESO/ESRS statement on the impact of sleep disorders on risk and outcome of stroke. Eur Respir J. 2020 Jun 4;55(6):1901104.

22.Didato G, Di Giacomo R, Rosa GJ, Dominese A, de Curtis M, Lanteri P. Restless Legs Syndrome across the Lifespan: Symptoms, Pathophysiology, Management and Daily Life Impact of the Different Patterns of Disease Presentation. Int J EnvironResPublic Health. 2020 May 14;17(10):3658. doi: 10.3390/ijerph17103658.

23.Eloise G Harrison, Jennifer L Keating, Prue E Morgan.  Non-pharmacological interventions for restless legs syndrome: a systematic review of randomised controlled trials. DisabilRehabil. 2019 Aug;41(17):2006-2014. doi: 10.1080/09638288.2018.1453875. Epub 2018 Mar 21.

24.Silber MH, Buchfuhrer MJ, Earley CJ, Koo BB, Manconi M, Winkelman JW, et al. The Management of Restless Legs Syndrome: An Updated Algorithm. Mayo Clin Proc. 2021 Jul;96(7):1921-1937. doi: 10.1016/j.mayocp.2020.12.026.

25.Winkelman JW, Berkowski JA, DelRosso LM, et al. Treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: an American Academy of Sleep Medicine clinical practice guideline. J Clin Sleep Med. 2025;21(1):137-152.

27.Tang Y, Zhao Y, Gao X, et al. Acupuncture treatment of restless legs syndrome: randomized controlled trial protocol. Front Psychiatry. 2024;15:1481167.

26.Charlesworth JD, Adlou B, Singh H, Buchfuhrer MJ. Bilateral high-frequency noninvasive peroneal nerve stimulation evokes tonic leg muscle activation and reduces restless legs syndrome symptoms. J Clin Sleep Med. 2023;19(7):1199-1209.

28.Xu XM, Liu Y, Jia SY, et al. Complementary and alternative therapies for restless legs syndrome: evidence from controlled trials and systematic data. SleepMedRev. 2018;40:217-229.

29.Guay A, Houle M, O’Shaughnessy J, Descarreaux M. Current evidence on nonpharmacologic therapy in the management of restless legs syndrome: a scoping review. J Manipulative Physiol Ther. 2020;43(9):930-941.

30.HYDRAC Study Group. Hydrotherapy and acupressure in restless legs syndrome: results of a randomized controlled pilot trial. Front Med. 2025;10:1571045.

31.Li X, Zhang Y, Chen H, et al. Non-pharmacological interventions for restless legs syndrome: a systematic review and meta-analysis. ComplementTherMed. 2023;71:102892.

32.Pedro González-Parejo, Javier Martín-Núñez, Irene Cabrera-Martos, Marie Carmen Valenza. Effects of Dietary Supplementation in Patients with Restless Legs Syndrome: A Systematic Review. Nutrients. 2024 Jul 18;16(14):2315.  doi: 10.3390/nu16142315.

33.Szczupak M, Modzelewski W, Modzelewska AM, et al. L Theanine As A Natural Anxiolytic: A Review Of Its Neurophysiological Mechanisms, Clinical Efficacy, And Safety In Anxiety And Stress Management. Afr J Biomed Res. 2025;28(4S).

34.Winkelman JW, Berkowski JA, DelRosso LM, et al. Treatment of restless legs syndrome and periodic limb movement disorder: clinical practice guideline. J Clin Sleep Med. 2025;21(1):137 152.

35.American Academy of Sleep Medicine. International Classification of Sleep Disorders, 3rd ed. Darien, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2014.

36.Hornyak M, Feige B, Riemann D, Voderholzer U. Periodic leg movements in sleep and periodic limb movement disorder: prevalence, clinical significance and treatment. Sleep Med Rev. 2006;10(3):169-77.

37.Zhang L, Liu X, Li Y, Li S, Wang C. Bidirectional Relationship between Restless Legs Syndrome and Obstructive Sleep Apnea: A Systematic Review and Meta-Analysis. J ClinSleepMed. 2023;19(5):949-958. doi:10.5664/jcsm.10516.

38.Maurovich A, Haba-Rubio J, Deantoni M, et al. Brain Iron Homeostasis and the Cross-Talk between Microglia, Astrocytes, and Endothelial Cells in the Context of Sleep Disorders. Int J Mol Sci. 2024;25(9):4976. doi:10.3390/ijms25094976.

39.Archontogeorgis K, Nena E, Papanas N, Steiropoulos P. The role of vitamin D in obstructive sleep apnoea syndrome. Breathe (Sheff). 2018;14(3):206-215.

40.Liguori C, Romigi A, Izzi F, et al. Vitamin D deficiency and sleep disorders: a narrative review of clinical associations and potential mechanistic interrelationships. Expert Rev Neurother. 2020;20(11):1169-1184.

41.Iber C, Ancoli-Israel S, Chesson AL, Quan SF; for the American Academy of Sleep Medicine. The AASM Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events: Rules, Terminology and Technical Specifications, 1st Ed. Westchester, IL: American Academy of Sleep Medicine; 2007. Section on arousals and respiratory events (definitions and role of arousals in OSA).

42.Somers VK, Dyken ME, Mark AL, Abboud FM. Sympathetic neural mechanisms in obstructive sleep apnea. J ClinInvest. 1995;96(4):1897–1904. doi:10.1172/JCI118235.

43.Stefani A, Högl B. Sleep-Related Leg Cramps and Restless Legs Syndrome in Patients with Obstructive Sleep Apnea: A Narrative Review. NatSciSleep. 2021;13:2125-2134.

44.Winkelman JW, Armstrong MJ, Allen RP, et al. Practice guideline summary: Treatment of restless legs syndrome in adults: Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology. 2016;87(24):2585-2593.

45.Didato G, Di Giacomo R, Rosa GJ, Dominese A, de Curtis M, Lanteri P. Non-pharmacological treatments for restless legs syndrome: a systematic review of randomized controlled trials. NeurolSci. 2023;44(1):23-39. doi:10.1007/s10072-022-06388-y.

46.Green R, Allen LH, Bjørke-Monsen AL, Brito A, Guéant JL, Miller JW, et al. Vitamin B12 deficiency. Nat Rev Dis Primers. 2023 Jun 22;9(1):33. doi: 10.1038/s41572-023-00445-2

47.Wang M, Zhou Y, Huang S, Zhan H, Li L. Association of serum homocysteine, folate, and vitamin B12 with restless legs syndrome: a systematic review and meta-analysis. Sleep Med. 2024 Apr;116:13-21. doi: 10.1016/j.sleep.2024.02.023.

48.Jiménez-Jiménez FJ, Alonso-Navarro H, García-Martín E, Agúndez JAG. Neurochemical features of idiopathic restless legs syndrome. Sleep Med Rev. 2024 Feb;73:101893. doi: 10.1016/j.smrv.2023.101893.

49.Balabani M, Stavropoulos T, Xironerisiou G, Papagiannakis N, Gerakini E, Pachi C, et al. Prevalence and impact of micronutrient deficiencies in patients with Restless Legs Syndrome: A prospective cohort study. Clin Neurol Neurosurg. 2025 Jan;246:108534. doi: 10.1016/j.clineuro.2024.108534.

50.Silber MH, Buchfuhrer MJ, Earley CJ, Koo BB, Manconi M, Winkelman JW. The 2024 Update of the American Academy of Sleep Medicine (AASM) Clinical Practice Guideline for the Treatment of Restless Legs Syndrome. J Clin Sleep Med. 2024 Dec 1;20(12):1941-1963. doi: 10.5664/jcsm.11400.

51.Trotti LM, Bhadriraju S, Becker LA. Iron for restless legs syndrome. Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;(5):CD007834. doi: 10.1002/14651858.CD007834.pub2.

52.Patel H, Ruggiero S, Pasha A, Saini V, Allampati S, Duarte R. Cobalamin (Vitamin B12) Deficiency: An Overlooked Cause of Sensory Polyneuropathy and Restless Legs Syndrome. Cureus. 2023 Sep 30;15(9):e46273. doi: 10.7759/cureus.46273.

53 De Lazzari F, Bisaglia M. Vitamin D, ferroptosis and dopaminergic neurons: A new perspective for Parkinson’s disease. Free RadicBiolMed. 2024 Mar;214:99-111. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2024.02.001.

54.Zhu D, Zhou S, Li Z, Li W, Wang X, Yang Y, et al. Association between serum vitamin D levels and restless legs syndrome: an updated systematic review and meta-analysis. Front Nutr. 2024 Feb 29;11:1358784. doi: 10.3389/fnut.2024.1358784.

55.Mogahed MM, Sherief M, Hussein M, Elkholy HS, Abdelrahman A. The Effect of Vitamin D Supplementation on Restless Legs Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Neurol Ther. 2024 Aug;13(4):819-832. doi: 10.1007/s40120-024-00624-7.

56.Sultan S, Jahangir S, Irfan M, Ashraf M. Effect of vitamin D supplementation on sleep quality and restless legs syndrome in patients with chronic kidney disease: a randomized controlled trial. Sci Rep. 2023 Nov 27;13(1):20908. doi: 10.1038/s41598-023-48324-w.

57.Wali S, Alsaffar M, Alhejaili A, Alshahrani A, Alghamdi S, Almeharish A, et al. The impact of vitamin D supplementation on the severity of symptoms and the quality of life in restless legs syndrome patients: A randomized controlled trial. Sleep Breath. 2023 Dec;27(6):2489-2496. doi: 10.1007/s11325-023-02846-9.

58.Holick MF, Binkley NC, Bischoff-Ferrari HA, et al. Evaluation, treatment, and prevention of vitamin D deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011 Jul;96(7):1911-30. doi: 10.1210/jc.2011-0385.

59.Bouillon R, Manousaki D, Rosen C, Trajanoska K, Rivadeneira F, Richards JB. The health effects of vitamin D supplementation: evidence from human studies. NatRevEndocrinol. 2022 Feb;18(2):96-110. doi: 10.1038/s41574-021-00593-z