Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης (MD, ORL, DDS, PhD), Νικόλαος Η. Κοκιόπουλος (MD, Internal Medicine Consultant)

Τα πρώτα αντικαταθλιπτικά φαρμακα δημιουργήθηκαν τυχαία, αλλά έφεραν την ιδέα ότι ο κεντρικός αγωνιστής σεροτονίνης παρήγαγε αντικαταθλιπτική δράση. Οι SSRIs ήταν η πρώτη κατηγορία ψυχοτρόπων φαρμάκων που σχεδιάστηκαν ορθολογικά, πράγμα που σημαίνει ότι οι ερευνητές σκόπευαν να χρησιμοποιήσουν έναν συγκεκριμένο μηχανισμό δράσης αποφεύγοντας παράλληλα τις ανεπιθύμητες ενέργειες. Με αυτόν τον τρόπο, οι SSRIs δημιουργήθηκαν για να είναι ασφαλέστεροι και πιο ανεκτοί από τα προηγούμενα αντικαταθλιπτικά. Οι SSRIs μοιράζονται πολλές ομοιότητες, αλλά διαφέρουν ως προς τη φαρμακοκινητική και τις επιδράσεις στα ένζυμα CYP450[1].

Οι SSRIs δρουν αυξάνοντας τα επίπεδα σεροτονίνης στον εγκέφαλο. Η σεροτονίνη είναι ένας νευροδιαβιβαστής που βοηθά στη ρύθμιση της διάθεσης, του ύπνου, της όρεξης και των συναισθημάτων . Οι SSRIs αποκλείουν  την επαναπορρόφηση (επαναπρόσληψη) της σεροτονίνης στους νευρώνες, καθιστώντας διαθέσιμη περισσότερη σεροτονίνη για τη βελτίωση της διάθεσης[2].

Οι παρενέργειες των ελεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), των πιο συχνά χρησιμοποιούμενων αντικαταθλιπτικών, συνήθως δεν αναφέρονται επαρκώς στις κλινικές μελέτες.

 ο Anagha και οι συνεργάτες του[3] έκαναν μια συγχρονική μελέτη σε εξωτερικούς ψυχιατρικούς ασθενείς,  ηλικίας ≥ 18 ετών, του ψυχιατρικού  τμήματος  ενός τριτοβάθμιου νοσοκομείου . Τα άτομα είχαν διαγνωστεί με κατάθλιψη, διαταραχές άγχους, διαταραχή προσαρμογής, υποχονδρίαση ή διαταραχή ελέγχου παρορμήσεων σύμφωνα με τα κριτήρια ICD-10 και λάμβαναν μονοθεραπεία με SSRI.

Το εργαλείο αξιολόγησης περιελάμβανε 42 στοιχεία και σχεδιάστηκε χρησιμοποιώντας δεδομένα από το ένθετο συσκευασίας φαρμάκων σχετικά με τις πιο συχνά παρατηρούμενες παρενέργειες των αντικαταθλιπτικών που κυκλοφορούν από τον Οργανισμό Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ.

Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 100 ασθενείς.  Μεταξύ αυτών, το 70% ήταν γυναίκες. Η πιο συχνή διάγνωση ήταν η κατάθλιψη (49%). Από τους ασθενείς, το 53% λάμβανε σερτραλίνη (Zoloft), το 38% εσιταλοπράμη (Cipralex , Lexapro, Seroplex,  Escitalopram) και το 8% φλουοξετίνη (Ladose, Prozac). Οι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν από τους ασθενείς ήταν μετεωρισμός (64%), υπνηλία (59%), διαταραχή μνήμης (51%), μειωμένη συγκέντρωση (50%), χασμουρητό (47%), κόπωση (45%), ξηροστομία (45%), αύξηση βάρους (45%), ζάλη (43%) και εφίδρωση (38%).

Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εσιταλοπράμη είχαν σημαντικά υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης πονοκεφάλου, κνησμού, διαταραχής μνήμης, μειωμένης συγκέντρωσης και ζάλης. Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σερτραλίνη (Zoloft) είχαν σημαντικά μειωμένη όρεξη.

Oι SSRIs μπορεί να εκδηλώσουν παρενέργειες, οι οποίες πρέπει να είναι γνωστές, τόσο στους ιατρούς που τα συνταγογραφούν, όσο και σε οποιασδήποτε ειδικότητας ιατρό που θα τις διαγνώσει.

Συνηθέστερες παρενέργειες των SSRIs στο ≥10% των ασθενών

Oι συνηθέστερες παρενέργειες των SSRIs που παρατίθενται πιο κάτω, συχνά εμφανίζονται νωρίς και μπορεί να μειωθούν με την πάροδο του χρόνου):

Γαστρεντερικές διαταραχές: Ναυτία, διάρροια, δυσπεψία, κοιλιακός πόνος.  Στην αρχή της θεραπείας είναι πιο συχνές και, συχνά βελτιώνονται.

Η ναυτία είναι η πιο συχνή παρενέργεια που μπορεί να εμφανιστεί στο  15-30% των ασθενών). Η ναυτία προκαλείται από την άμεση διέγερση των υποδοχέων 5-HT₃ στο έντερο και το εγκεφαλικό στέλεχος. Συνήθως είναι προσωρινή και διαρκεί 1-2 εβδομάδες. Η συχνότητα της ναυτίας είναι μεγαλύτερη με την  σερτραλίνη (Zoloft) και την φλουβοξαμίνη (Luvox) και μικρότερη με την σιταλοπράμη  (Pricital, Seropram, Talosin)/εσιταλοπράμη (escitalopram)[4].

Διάρροια: Tα SSRIs μπορεί να σχετίζονται  με αυξημένη κινητικότητα του εντέρου λόγω σεροτονίνης (5-HT₄ υποδοχείς). Εμφανίζεται στο  ~10-20% των ασθενών και είναι συχνότερη με την σερταλίνη (Sertraline, Zoloft)[5] και  φλουοξετίνη  (Ladose, Prozac)[6].

Κεφαλαλγία: H φλουοξετίνη (Ladose, Prozac) μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία στο  21% των ασθενών  (vs. 19% placebo)[7].  

Η σερτραλίνη [Zoloft (Sertraline)] μπορεί να προκαλέσει κεφαλαλγία στο   20–25% των ασθενών  (vs. 17–23% placebo)[8, 9].  Η παροξετίνη (Seroxat) στο 18% (vs. 14% placebo)[10].

Διαταραχές του ύπνου: Αϋπνία: 10-20% (Συνηθέστερα με την  φλουοξετίνη  (Ladose, Prozac)[11].

Υπνηλία: 10-20% (Συνηθέστερα με την  paroxetine (Seroxat)[12]. H παροξετίνη προκάλεσε υπνηλία στο  22% Ελληνικού πληθυσμού που την χρησιμοποίησε,  έναντι 8% σε όσους χορηγήθηκε σερτραλίνη[13].

H υπνιλία οφείλεται στον ανταγωνισμό προς τον υποδοχέα H1-ισταμίνης (δράση παρόμοια με υπνωτικά αντιισταμινικά) και στον αποκλεισμό των μουσκαρινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης[14]. 

Σεξουαλικές Διαταραχές: Συχνότητα: Στο 30-70%  των ασθενών (Συχνά όμως δεν αναφέρεται από τους ασθενείς. Αναφέρεται καθυστέρηση της εκσπερμάτισης, ανοργασμία, πτώση της σεξουαλικής διάθεσης(λίμπιντο). Οι σεξουαλικές διαταραχές είναι η συνηθέστερη αιτία διακοπής της λήψης κάποιου SSRI. Μεγαλύτερη συχνότητα παρατηρείται με την παροξετίνη (Seroxat, paroxetine): Ανώμαλη εκσπερμάτιση  (25–28% vs. 2% placebo, μείωση της λίμπιντο  (3–16%). Zoloft (sertraline): Αδυναμία εκσπερμάτισης  (8–16% των ανδρών, 0% placebo). Η σεξουαλική δυσλειτουργία (ΣΔ) είναι μια σημαντική, υποτιμημένη ανεπιθύμητη ενέργεια των αντικαταθλιπτικών φαρμάκων. Οι ασθενείς, μάλιστα, αν δεν ερωτηθούν άμεσα, τείνουν να την αναφέρουν σπάνια[15]. 

Συνηθισμένες παρενέργειες των SSRIs  (5-10% of patients)

Ξηροστομία: Οι SSRIs μπορεί να προκαλέσουν ενοχλητική ξηροστομία στο  ~10%. Των ασθενών [16]. H ένταση της ξηροστομίας ποικίλει. Η έντονη ξηροστομία έχει αναγκάσει ασθενείς να διακόψουν τηυ θεραπεία τους. Η ξηροστομία μπορεί να ανακουφιστεί, κάνοντας ο ασθενής 7-8 ψεκασμού του τεχνητού σιέλου Xerogkelin. Ο ασθενής μπορεί να κάνει όσους ψεκασμούς επιθυμεί. Διότι το Xerogkelin περιέχει διαίθυλοκυτταρίνη που είναι ασφαλής , μη φαρμακευτική ουσία..

Διέγερση / Νευρικότητα (Agitation/Nervousness). Παρατηρήθηκε στο ~10% (συνηθέστερα με την φλουοξετίνη (Ladose, Prozac)[17]..

Ζάλη (Dizziness): Το  ~10-20% εκδηλώνει ζάλη. Η ζάλη αναφέρεται ως συχνή πρώιμη παρενέργεια, συχνά λόγω σεροτονινεργικών επιδράσεων στο εγκεφαλικό στέλεχος και στο αυτόνομο νευρικό σύστημα[18].

Δυσπεψία / Στομαχική δυσφορία (Dyspepsia / Stomach Upset):Ανα φέρεται ότι προκλήθηκε στο  5-10% (ανεξάρτητα από τη ναυτία). Οι SSRI μπορεί να προκαλέσουν αυτές τις διαταραχές, ως παράγοντες που έχουν γαστρεντερική ενεργοποίηση , ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας, λόγω του ρόλου της σεροτονίνης στο εντερικό νευρικό σύστημα . Οι SSRI αυξάνουν τη σεροτονίνη στο έντερο , το οποίο έχει ~90% των υποδοχέων σεροτονίνης του σώματος, οδηγώντας σε γαστρεντερικά συμπτώματα όπως η δυσπεψία[19].

Αύξηση/απώλεια βάρους (Weight Changes): Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν κάποιον SSRI μπορεί να υποστούν αλλαγές του σωματικού τους βάρους —αύξηση ή  απώλεια— Αυτές είναι καλά τεκμηριωμένες πιθανές παρενέργειες των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) . Το πρότυπο της αλλαγής βάρους εξαρτάται συχνά από τον συγκεκριμένο SSRI , τη διάρκεια χρήσης του και τους μεμονωμένους μεταβολικούς παράγοντες. Αρχικά μπορεί να προκληθεί απώλεια βάρους. Αλλά μέτρια αύξηση του σωματικού βάρους μπορεί να προκληθεί νε την  παροξετίνη (Seroxat) (~10-15% κίνδυνος)[20, 21].

O M Fava και οι συνεργάτες του έκαναν μια τυχαιοποιημένη  διπλή τυφλή θεραπεία σε 284 ασθενείς  με μείζονα καταθλιπτική διαταραχή (DSM-IV), όπου χορήγησαν  φλουοξετίνη (Ladose, Prozac) (N = 92), σετραλίνη (Zoloft) (N = 96) ή παροξετίνη (Seroxat) (N = 96) για συνολικά 26 έως 32 εβδομάδες. Η μέση ποσοστιαία μεταβολή στο βάρος συγκρίθηκε για κάθε ομάδα, όπως και ο αριθμός των ασθενών που είχαν > ή = 7% αύξηση βάρους από την αρχική τιμή. Οι ασθενείς που έλαβαν παροξετίνη παρουσίασαν σημαντική αύξηση βάρους, οι ασθενείς που έλαβαν φλουοξετίνη είχαν μέτρια αλλά μη σημαντική μείωση βάρους και οι ασθενείς που έλαβαν σερτραλίνη είχαν μέτρια αλλά μη σημαντική αύξηση βάρους. Ο αριθμός των ασθενών των οποίων το βάρος αυξήθηκε > 7% από την αρχική τιμή ήταν σημαντικά μεγαλύτερος για τους ασθενείς που έλαβαν παροξετίνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν είτε φλουοξετίνη είτε σερτραλίνη[22].

Δυσπεψία: Δυσπεψία και επιγαστρική δυσφορία παρατηρούνται με SSRIs όπως η σερτραλίνη (Zoloft) και η παροξετίνη (Seroxat) και οφείλονται στη  μείωση κινητικότητας της κορυφής του στομάχου και χαλάρωση του καρδιακού σφιγκτήρα[23].

Κοιλιακός πόνος: Ο κοιλιακός πόνος είναι μια τεκμηριωμένη, αν και λιγότερο συχνή, γαστρεντερική παρενέργεια των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) . Συχνά εμφανίζεται κατά την αρχική φάση της θεραπείας και είναι συνήθως παροδικός , αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις, μπορεί να επιμένει ή να υποδηλώνει μια πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια. Συχνά δευτερεύων σε ναυτία, διάρροια ή δυσπεψία. Μπορεί να σχετίζεται με αλλαγές στo  εντερικό μικροβίωμα  ή νευροεκφύλιση[24].

Πιθανώς Σοβαρές Παρενέργειες (Λιγότερο συχνές, απαιτούν ιατρική προσοχή):

Σεροτονινικό Σύνδρομο (Σεροτονινική τοξικότητα): Μια σπάνια αλλά δυνητικά θανατηφόρα αντίδραση που προκαλείται από υπερβολική δραστηριότητα σεροτονίνης.

Συνήθως προκύπτει από: 1.Χρήση πολλαπλών σεροτονινεργικών φαρμάκων (π.χ., SSRIs + ΜΑΟΙ ή SSRIs + τριπτάνες). 2.Υπερδοσολογία σεροτονινεργικού παράγοντα. 3. Αλληλεπιδράσεις φαρμάκων , ειδικά κατά τη διάρκεια αλλαγής φαρμάκων

Συμπτώματα περιλαμβάνουν: Διέγερση, σύγχυση, ψευδαισθήσεις, Ταχυκαρδία, υψηλή αρτηριακή πίεση, διασταλμένες κόρες, Μυϊκή ακαμψία, τρόμοι, κακή συντονισμένη κίνηση, υπερενεργά αντανακλαστικά, Ισχυρή εφίδρωση, ρίγη, πυρετός, διάρροια, ναυτία, έμετος, σπασμοί, απώλεια συνείδησης

Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας: Τα SSRIs μπορούν να παρεμβαίνουν στη λειτουργία των αιμοπεταλίων, αυξάνοντας δυνητικά τον κίνδυνο μωλωπίων και αιμορραγιών (π.χ., γαστρεντερική αιμορραγία, ρινορραγία), ειδικά όταν συνδυάζονται με ΜΣΑΦ (όπως ιβουπροφαίνη, ναπροξένη), ασπιρίνη ή αντιπηκτικά (όπως η warfarine)[32].

Υπονατριαιμία: Χαμηλά επίπεδα νατρίου στο αίμα, πιο συχνά σε ηλικιωμένους ασθενείς. Συμπτώματα περιλαμβάνουν κεφαλαλγία, αδυναμία, σύγχυση, δυσκολία στη συγκέντρωση, τα οποία μπορεί να εξελιχθούν σε σπασμούς ή κώμα[25].

Ενεργοποίηση μανίας/υπομανίας: Τα SSRIs μπορούν να προκαλέσουν μανικές ή υπομανικές επεισοδιακές ενσόματα σε άτομα με μη διαγνωσμένη διπολική διαταραχή. Συμπτώματα περιλαμβάνουν εξαιρετικά υψηλή διάθεση, στριμωγμένες σκέψεις, μειωμένη ανάγκη για ύπνο, μεγαλομανία, αυξημένη επικίνδυνη συμπεριφορά[26].

Αυτοκτονικές σκέψεις και συμπεριφορές (ΣΑΣ): Ιδιαίτερα σε παιδιά, εφήβους και νέους ενήλικες (κάτω των 25 ετών), τα SSRIs μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αυτοκτονικών σκέψεων και συμπεριφορών, ειδικά κατά τις αρχικές εβδομάδες της θεραπείας ή μετά από αλλαγές δόσης. Απαιτείται στενή παρακολούθηση. Σημείωση: Ο κίνδυνος της μη θεραπευμένης κατάθλιψης είναι επίσης σημαντικός[27, 28].

Επέκταση του διαστήματος QT στο καρδιογράφημα: Ορισμένα SSRIs (ειδικά η σιταλοπραμίνη σε υψηλές δόσεις) μπορούν να προκαλέσουν καρδιακή αρρυθμία (επέκταση του διαστήματος QT στο ηλεκτροκαρδιογράφημα), αυξάνοντας τον κίνδυνο επικίνδυνων αρρυθμιών όπως η Torsades de Pointes. Εξαρτάται από τη δόση[29].

Σύνδρομο Διακοπής (Σύνδρομο απόσυρσης): Δεν είναι τεχνικά “παρενέργεια” αλλά συνέπεια της απότομης διακοπής. Συμπτώματα μπορεί να περιλαμβάνουν ζάλη, αίσθημα ελαφρότητας του κεφαλιού, ναυτία/έμετο, κόπωση, μυϊκούς πόνους, ρίγη, άγχος, ευερεθιστότητα, αϋπνία, ζωηρά όνειρα, αισθήματα σαν ηλεκτρικά σοκ (“ηλεκτροπληξία” ή “brain zaps”). Η σταδιακή μείωση της δόσης είναι απαραίτητη. [30, 31]

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Lochmann D, Richardson T. Selective Serotonin Reuptake Inhibitors.Handb Exp Pharmacol. 2019;250:135-144.

2.Olivier Berton, Eric J Nestler. New approaches to antidepressant drug discovery: beyond monoamines. Nat Rev Neurosci. 2006 Feb;7(2):137-51.

3.K Anagha, P Shihabudheen, N A Uvais. Side Effect Profiles of Selective Serotonin Reuptake Inhibitors: A Cross-Sectional Study in a Naturalistic Setting. Prim Care Companion CNS Disord. 2021 Jul 29;23(4):20m02747.

4.Ferguson JM. SSRI Antidepressant Medications: Adverse Effects and Tolerability. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001;3(1):22-27.

5.Guthrie SK. Sertraline: a new specific serotonin reuptake blocker. DICP. 1991 Sep;25(9):952-61.

6.Lader MH.Tolerability and safety: essentials in antidepressant pharmacotherapy. J Clin Psychiatry. 1996;57 Suppl 2:39-44.

7.Wernicke, J. F. (1985). “Low-dose fluoxetine therapy for depression.” Psychopharmacology Bulletin, 21(1), 173-176.

8.Murdoch, D., & McTavish, D. (1992). “Sertraline: A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in depression and obsessive-compulsive disorder.” Drugs, 44(4), 604-624.

9.Lepola, U. M., et al. (1995). “A controlled, prospective, 1-year trial of sertraline in panic disorder.” Journal of Clinical Psychiatry, 56(9), 403–407.

10Humble M, Wistedt B.Serotonin, panic disorder and agoraphobia: short-term and long-term efficacy of citalopram in panic disorders. Int Clin Psychopharmacol. 1992 Jun;6 Suppl 5:21-39.

11.Himmerich, H., et al. (2019). “Sleep disturbances in depression and the effects of antidepressants.” International Review of Psychiatry, 31(3), 237–253.

12.Mavreas, V., et al. (2008). “Adherence and side effects of antidepressants in Greece: A naturalistic study.” European Neuropsychopharmacology, 18(Suppl 4), S357.

13.Papadimitriou, G. N., et al. (2015). “Tolerability of antidepressants in a Greek naturalistic setting.” Annals of General Psychiatry, 14(Suppl 1), S48.

14.Baldwin, D. S., & Hindmarch, I. (2004). “SSRIs and sedation: A systematic review.” Human Psychopharmacology, 19(6), 391–400.

15.Alessandro Serretti , Alberto Chiesa. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: a meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2009 Jun;29(3):259-66.

16.Cherilyn Xue Wei Teoh, Millie Thng, Serene Lau, Meng-Wong Taing, Sarah Y Chaw, Dan Siskind, Steve Kisely. Dry mouth effects from drugs used for depression, anxiety, schizophrenia and bipolar mood disorder in adults: systematic review. BJPsych Open. 2023 Mar 20;9(2):e53.

17.Stahl, S. M. (2013).Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications (4th ed.)

18.Schweitzer, I., Tuckwell, V., & Maguire, K. (2001). The prevalence and nature of side effects during antidepressant treatment with SSRIs. Journal of Clinical Psychiatry, 62(6), 487–491.

19.Andrews, P. W., et al. (2015).Is serotonin an upper or a downer? The evolution of the serotonergic system and its role in depression and the antidepressant response. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 51, 164–188.

20.Fava, M. (2000). Weight gain and antidepressants. Journal of Clinical Psychiatry, 61(Suppl 11), 37–41.

21,Serretti, A., & Mandelli, L. (2010). Antidepressants and body weight: a comprehensive review and meta-analysis. Journal of Clinical Psychiatry, 71(10), 1259–1272.

22.M Fava,  R Judge, S L Hoog, M E Nilsson, S C Koke. Fluoxetine versus sertraline and paroxetine in major depressive disorder: changes in weight with long-term treatment. J Clin Psychiatry. 2000 Nov;61(11):863-7.

23.Donnelly, C. (1998). Gastrointestinal side effects of SSRIs. Journal of Clinical Psychiatry, 59(Suppl 15), 11–14.

24Strawn JR, Mills JA, Poweleit EA, Ramsey LB, Croarkin PE. Adverse Effects of Antidepressant Medications and their Management in Children and Adolescents. Pharmacotherapy. 2023 Jul;43(7):675-690.

25.Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome.New England Journal of Medicine. 2005;352(11):1112-1120.

26.Pacchiarotti I, et al.”International Society for Bipolar Disorders (ISBD) Task Force report: antidepressant use in bipolar disorders.”American Journal of Psychiatry. 2013;170(11):1249–1262.

27.FDA Public Health Advisory (2004–2007).”Worsening depression and suicidality in patients being treated with antidepressant medications.”U.S. Food and Drug Administration (FDA). https://www.fda.gov

28.Hammad TA, et al. (2006)”Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs.”Archives of General Psychiatry. 63(3):332–339.

29.Drogan D, et al. (2013)”QT interval prolongation and Torsades de Pointes with selective serotonin reuptake inhibitors: a systematic review.”Drug Safety. 36(11):925-34.

30.Fava GA, et al. (2015)”Withdrawal symptoms after selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation: a systematic review.”Psychotherapy and Psychosomatics. 84(2):72-81.

31.Rosenbaum JF, et al. (1998)”Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: a randomized clinical trial.”Biological Psychiatry. 44(2):77-87.

32.Anglin R, et al. (2014). “Selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants and risk of bleeding: a systematic review and meta-analysis.”
CMAJ. 2014 Mar 18;186(5):E112–E119.