Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης (MD, ORL, DDS, PhD), Αικατερίνη Γκέλη (ΜD, Radiologist)
Η αθηρωματοσκληρυντική νόσος, με σοβαρότερες επιπλοκές το έμφραγμα του μυοκαρδίου και το εγκεφαλικό, είναι οι πρώτες κατά σειράν αιτίες θανάτου παγκοσμίως. Η πρόληψη των καρδιαγγειακών παθήσεων είναι ένας εφικτός στόχος. Μια αυστηρή ανάλυση του 2010 από τον Παγκόσμιο Οργανισμό Υγείας καταλήγει στο συμπέρασμα ότι η μείωση των παραγόντων κινδύνου σε νεαρούς ενήλικες και η διατήρηση ενός βέλτιστου προφίλ κινδύνου μέχρι την ηλικία των 50 ετών θα μπορούσε να αποτρέψει το 90% των αθηρωματοσκληρυντικών καρδιαγγειακών παθήσεων[1].
Για τη δημιουργία της αθηρωματοσκλήρυνσης ευθύνονται πολλοί παράγοντες, τόσο γενετικοί, όσο και περιβαλλοντικοί. Οι πιο γνωστοί παράγοντες κινδύνου πρόκλησης αθηρωματοσκλήρυνσης είναι η υπερχοληστερολαιμία, η υπέρταση, ο σακχαρώδης διαβήτης, η καθιστική ζωή και το κάπνισμα. Στον άνθρωπο, χρειάζονται αρκετές δεκαετίες μέχρι να αναπτυχθούν και να εκδηλωθούν οι κλινικές επιπλοκές της αθηρωματογένεσης.
Σήμερα, γενικά πιστεύεται ότι η αθηρωματοσκλήρυνση είναι αγγειακή χρόνια φλεγμονή που ξεκινά από αλληλεπιδράσεις αυτών των παραγόντων κινδύνου και των κυττάρων του αρτηριακού τοιχώματος. Τα τελευταία 30 χρόνια, οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν την παθογένεση της αθηρωματοσκλήρυνσης έχουν διερευνηθεί εκτενώς χρησιμοποιώντας γενετικά τροποποιημένα ζώα και φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια, όπως οι στατίνες, που έχουν αποδειχθεί ως τα πιο αποτελεσματικά για την πρόληψη και τη θεραπεία της αθηρωματοσκλήρυνσης. Ωστόσο, παρά την πρόοδο αυτή, παραμένουν ερωτήματα σχετικά με την παθογένεση της αθηρωματοσκλήρυνσης και υπάρχει ανάγκη ανάπτυξης νέων ζωικών μοντέλων και νέων θεραπευτικών μεθόδων για τη θεραπεία ασθενών που δεν μπορούν να αντιμετωπιστούν αποτελεσματικά με στατίνες[2].
Η συμμετοχή της βιταμίνης Κ2 στον περιορισμό της αθηρωματοσκλήρυνσης
Η βιταμίνη Κ είναι μια απαραίτητη βιταμίνη, που απαιτείται για τη βέλτιστη λειτουργία του σώματος. Η βιταμίνη Κ υπάρχει σε διάφορες ισομορφές, που διακρίνονται από δύο κύριες δομές, τη φυλλοκινόνη (Κ1) και τις μενακινόνες (Κ2). Αυτές οι δύο μορφές της βιταμίνης Κ διαφέρουν, διότι έχουν διαφορετικό ρυθμό απορρόφησης, βιοδιαθεσιμότητας και κατανομής στους ιστούς.
Αμφότερες οι βιταμίνες Κ1 και Κ2, αν και έχουν διαφορετική δομή, δρουν ως συμπαράγοντες του ενζύμου γ-γλουταμυλκαρβοξυλάση, τόσο στο ήπαρ, όσο και εκτός του ήπατος. Υπάρχουν πρωτεΐνες, οι οποίες ενεργοποιούνται μόνον όταν καρβοξυλιωθούν. Η βιταμίνη Κ συμμετέχει σημαντικά στην προαγωγή της υγείας, αφού είναι απαραίτητη και για τη λειτουργία της αιμόστασης[1, 3].
Επιπλέον, η βιταμίνη Κ2 με τη μορφή MK-7 έχει αποδειχθεί ότι είναι μια βιοδραστική ένωση που συμμετέχει στη ρύθμιση της οστεοπόρωσης, της αθηρωματοσκλήρυνσης (διευκολύνει την εναπόθεση ασβεστίου στα οστά και αποτρέπει την αγγειακή ενασβεστίωση), του καρκίνου και των φλεγμονωδών ασθενειών χωρίς κίνδυνο αρνητικών παρενεργειών ή προβλημάτων από υπερδοσολογία[4].
Είναι γνωστό ότι οι εξαρτώμενες από τη βιταμίνη Κ πρωτεΐνες (Προς το παρόν έχει αναφερθεί η ύπαρξη 17 τύπων πρωτεϊνών, που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ) ενεργοποιούν έναν προστατευτικό μηχανισμό που εμποδίζει την ανάπτυξη αγγειακής ασβεστοποίησης[5].
Η αγγειακή ασβεστοποίηση είναι μια ενεργή διαδικασία που προκαλεί καρδιαγγειακή νόσο, που είναι η κυριότερη ααιτία θανάτου παγκοσμίως[6].
Επιπλέον, η βιταμίνη Κ2, με τη μορφή MK-7, έχει αποδειχθεί με πολυάριθμες κλινικές δοκιμές σε μεγάλες πληθυσμιακές ομάδες ασθενών και υγιών ατόμων ότι έχει μακροπρόθεσμη προστατευτική επίδραση στην ανάπτυξη ασβεστοποίησης [7, 8, 9].
Επιπλέον, έχει βρεθεί ότι, η υψηλή πρόσληψη βιταμίνης Κ2, ιδιαίτερα των μενοκινονών MK-7, MK-8 και MK-9, θα μπορούσε να προστατεύσει από τη νόσο των στεφανιαίων[10].
Επίσης, έχει παρατηρηθεί ακόμη και υποχώρηση της αρτηριακής ακαμψίας και βελτίωση της αγγειακής ελαστικότητας σε υγιείς ομάδες πληθυσμού μετά από συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Κ2. Ενδιαφέρουσα είναι μια μελέτη που διερεύνησε τα αποτελέσματα της δράσης των ισομορφών της βιταμίνης Κ1 και Κ2, στην οποία αποκαλύπτεται ότι μόνον η βιταμίνη Κ2 ήταν αποτελεσματική και ευεργετική για την υγεία της καρδιαγγειακής νόσου και όχι η Κ1[11].
Με την ανακάλυψη ότι η εξαρτώμενη από τη βιταμίνη Κ2 πρωτεΐνη της θεμέλιας ουσίας Gla είναι ένας ισχυρός και τροποποιήσιμος παράγοντας στην πρόληψη της αρτηριακής ασβεστοποίησης, η βιταμίνη Κ2 προτάθηκε ως νέα θεραπευτική επιλογή των καρδιαγγειακών παθήσεων.
Οι αγγειοπροστατευτικές ιδιότητες της βιταμίνης Κ2 βασίζονται εν μέρει στην ικανότητα της να βελτιώνει την γ-γλουταμυλοκαρβοξυλίωση της πρωτεΐνης της θεμέλιας ουσίας Gla (MGP), που αποτελεί την προϋπόθεση για την MGP, για να δράσει ως αναστολέας της ασβεστοποίησης. Δεδομένα από πειραματικά μοντέλα ζώων αποκαλύπτουν ότι η υψηλή πρόσληψη βιταμίνης Κ μπορεί να αποτρέψει, ακόμη και να αναστρέψει τις αγγειακές ασβεστώσεις. Επιπλέον, κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι η συνταγογράφηση ανταγωνιστών βιταμίνης Κ για μακροχρόνια από του στόματος αντιπηκτική θεραπεία επιταχύνει την αγγειακή ασβεστοποίηση[12].
Η αθηρωματοσκλήρυνση προάγεται με την εναπόθεση ασβεστίου στα αγγειακά τοιχώματα
Ο σχηματισμός αθηρωματοσκληρυντικής βλάβης προκαλείται από έναν συνδυασμό αλληλεπιδράσεων μεταξύ των κυκλοφορούντων λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων, που αλληλεπιδρούν με τον ενδοθηλιακό φραγμό, σηματοδοτώντας στο αρτηριακό τοίχωμα την απελευθέρωση κυτοκινών και εξωκυτταρικών κυστιδίων (EVs).
Τα εξωκυτταρικά κυστίδια (EVs) ή φυσαλίδες έχουν αναδειχθεί ως ένα νέο σύστημα ενδοκυτταρικής επικοινωνίας. Μεταφέροντας βιοενεργά λιπίδια, microRNAs και πρωτεΐνες μπορούν να ρυθμίσουν τις λειτουργίες και τον φαινότυπο των κυττάρων-στόχων. Τα κυκλοφορούντα επίπεδα των εξωκυτταρικών κυστιδίων (EVs) είναι αυξημένα σε φλεγμονώδεις καταστάσεις, π.χ. σε ασθενείς με καρδιαγγειακή νόσο και η λειτουργική τους συμβολή στην ανάπτυξη αθηροσκληρωτικής νόσου έχει μελετηθεί επί του παρόντος σε μεγάλο βαθμό[13].
Η εξέλιξη της αθηρωματοσκληρυντικής βλάβης σχετίζεται με ασβεστοποίηση του εσωτερικού χιτώνα μιας αρτηρίας. Η πιο πρώιμη βλάβη που παρουσιάζει ασβεστοποίηση είναι η παθολογική πάχυνση του εσωτερικού αρτηριακού χιτώνα, στην οποία οι ενασβεστιώσεις εμφανίζονται ως μικροενασβεστιώσεις που ποικίλλουν σε μέγεθος από <0,5 έως 15 μm.
Οι ενασβεστιώσεις γίνονται μεγαλύτερες καθώς οι πλάκες εξελίσσονται, γίνονται στίγματα (>15 μm έως 1 mm σε διάμετρο), κατακερματισμένες (>1 mm) και τελικά ασβεστοποίηση σε μορφή επιστρωμένων φύλλων χαρτιού (>3 mm).
Όταν οι αθηρωματοσκληρυντικές ενασβεστιώσεις διαστρωματώνονται με κάποια μορφή πλάκας, παρατηρούνται μέγιστες ασβεστοποιήσεις στις ινοασβεστωτικές πλάκες, ακολουθούμενες από επουλωμένες ρήξεις πλάκας[14].
Οι βλάβες των οξέων θρόμβων, δηλαδή η ρήξη και οι διαβρώσεις της πλάκας, που είναι οι συχνότερες αιτίες οξέων στεφανιαίων συνδρόμων, παρουσιάζουν πολύ λιγότερη ασβεστοποίηση από τις σταθερές ινοασβεστωτικές πλάκες.
Αντίθετα, ένας ασβεστοποιημένος όζος, η λιγότερο συχνή βλάβη της οξείας θρόμβωσης, εμφανίζεται σε υψηλά ασβεστοποιημένες βλάβες.
Οι προφλεγμονώδεις κυτοκίνες που παρατηρούνται σε ασταθείς πλάκες μπορεί να προκαλέσουν μια πρώιμη φάση οστεογονικής διαφοροποίησης των λείων μυϊκών κυττάρων (SMCs), μια απελευθέρωση ασβεστοποιών κυστιδίων της εξωκυτταρικής θεμέλιας ουσίας, να προκαλέσουν απόπτωση μακροφάγων και λείων μυϊκών κυττάρων (SMCs), τα οποία επίσης προκαλούν ασβεστοποίηση[14].
Πρόσφατες παθολογοανατομικές και απεικονιστικές μελέτες υποδεικνύουν ότι οι βλάβες με πυκνές ενασασβεστιώσεις είναι πιο πιθανό να είναι σταθερές πλάκες (ινοασβεστωτικές πλάκες), ενώ οι μικροασβεστώσεις, με στίγματα ή κατακερματισμένες ενασβεστώσεις σχετίζονται, είτε με πλάκες πρώιμου σταδίου είτε με ασταθείς βλάβες (ρήξη πλάκας ή διάβρωση).
Κλινικές μη επεμβατικές μελέτες αξονικής τομογραφίας (CT) δείχνουν ότι όσο μεγαλύτερη είναι η βαθμολογία ασβεστίου, τόσο μεγαλύτερη είναι η πιθανότητα οι ασθενείς να αναπτύξουν μελλοντικά οξέα στεφανιαία επεισόδια.
Αυτό φαίνεται αντιφατικό με τα ευρήματα από μελέτες παθολογοανατομικών αυτοψιών. Ωστόσο, η ανάλυση αξονικών τομογραφιών των υποτύπων ασβεστίου περιορίζεται από τα τεχνήματα [τεχνικά σφάλματα (artifacts)] ανάλυσης και των μεγεθών των βλαβών. Έτσι, περιοχές βαριάς ασβεστοποίησης μπορεί να μην είναι η αιτία μελλοντικών συμβάντων, όπως υποδεικνύουν παθολογoανατομικές μελέτες. Μάλλον, το ασβέστιο μπορεί να είναι ένας γενικός δείκτης για την έκταση της νόσου[14].
Αυτοί οι τύποι αποκλίσεων μπορούν ίσως να αναλυθούν με επεμβατικές ή μη επεμβατικές απεικονιστικές μελέτες υψηλής ανάλυσης που πραγματοποιούνται κατά διαστήματα σε ασθενείς που παρουσιάζουν οξέα στεφανιαία σύνδρομα έναντι ασθενών με σταθερή στηθάγχη.
Το στεφανιαίο φορτίο ασβεστίου είναι μεγαλύτερο στις σταθερές πλάκες από τις ασταθείς πλάκες και υπάρχει αρνητική συσχέτιση μεταξύ της νεκρωτικής περιοχής του πυρήνα και της περιοχής ασβεστοποίησης.
Πρόσφατες κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι οι στατίνες μπορούν να μειώσουν το φορτίο της πλάκας επιδεικνύοντας μείωση του ποσοστού και του συνολικού όγκου του αθηρώματος. Ωστόσο, ο όγκος ασβεστοποίησης αυξάνεται.
Συνοψίζοντας: Οι παθολογοανατομικές μελέτες δείχνουν ότι ασβεστοποίηση κατά στρώματα είναι ιδιαίτερα διαδεδομένη σε σταθερές πλάκες, ενώ οι μικροενασβεστιώσεις, τα στίγματα ενασβεστίωσης και οι κατακερματισμένες ενασασβεστιώσεις είναι πιο συχνές σε ασταθείς βλάβες. Τόσο η παθολογοανατομική, όσο και η λεπτομερής ανάλυση των απεικονιστικών μελετών σε ζώντες ασθενείς μπορούν να επιλύσουν ορισμένες από τις διαφωνίες στην κατανόηση της ασβεστοποίησης των στεφανιαίων αγγείων[14].
Η συμβολή των εξωκυτταρικών κυστιδίων [Extracellular Vesicles (EVs)] στην ανάπτυξη της αθηρωματοσκλήρυνσης.
Η αγγειακή ασβεστοποίηση ή ενασβεστίωση είναι ένας μείζων παράγοντας, που συμβάλλει σημαντικά στην εξέλιξη της καρδιαγγειακής νόσου. Σύμφωνα με νέες αποδείξεις που αφορούν τους μηχανισμούς της επιμετάλλωσης ή ορυκτοποίησης των αγγειακών τοιχωμάτων έχουν προσδιοριστεί εξωκυτταρικά κυστίδια (EVs) ικανά, για να δημιουργήσουν ασβεστοποίηση. Αυτά τα εξωκυτταρικά κυστίδια προέρχονται από λεία μυϊκά κύτταρα [smooth muscle cells (SMCs)], βαλβιδικά διάμεση κύτταρα [valvular interstitial cells (VICs)] και μακροφάγa, που συμπεριφέρονται ως μεσολαβητές της ασβεστοποίησης σε νοσούσες καρδιακές βαλβίδες και αθηρωματικές πλάκες. Ωστόσο, η ρύθμιση της απελευθέρωσης εξωκυτταρικών κυστιδίων (EVs) και οι μηχανισμοί αλληλεπίδρασης μεταξύ των εξωκυτταρικών κυστιδίων (EVs) και της εξωκυτταρικής θεμέλιας ουσίας που οδηγούν στον σχηματισμό αποσταθεροποιητικών μικροαποτιτανώσεων παραμένουν ασαφείς.
Εικόνα 1. Ο ρόλος των εξωκυτταρικών κυστιδίων στην καρδιοκυκλοφορική ασβεστοποίηση[15]
Εικόνα 2 Βιογένεση και συστατικά εξωκυτταρικών κυστιδίων. Μέχρι σήμερα έχουν αναγνωριστεί τουλάχιστον δύο διακριτοί κύριοι υπότυποι εξωκυτταρικών κυστιδίων, βάσει του μηχανισμού της ενδοσωμιακής και η εξωσωμιακής βιογένεσης [16, 17].
Α. Η βιογένεση μικροκυστιδίων (MV) περιλαμβάνει διάφορα στάδια, συμπεριλαμβανομένης της αναδιοργάνωσης της πλασματικής μεμβράνης, της ανακατανομής των φωσφολιπιδίων, της εξωτερικής επανατοποθέτησης της φωσφατιδυλοσερίνης , της αποσυναρμολόγησης του δικτύου κυτταροσκελετών και της βασικής αποκοπής ακτομυοσίνης .
Β. Η βιογένεση των εξωσωματίων (exosomes) ξεκινά προς τα μέσα της πλασματικής μεμβράνης για να σχηματίσει πρόωρα ενδοσωμάτια. Σχηματίζονται ενδοαυλικά κυστίδια (ILVs) και τα ενδοσωμάτια ωριμάζουν σε πολυφυσαλιδώδη σώματα (MVBs). Τα πολυφυσαλιδώδη σώματα (MVB) συγχωνεύονται με την πλασματική μεμβράνη για να απελευθερώσουν τα ενδοαυλικά κυστίδια (ILVs) στον εξωκυτταρικό χώρο, όπου στη συνέχεια αναφέρονται ως εξωσωμάτια. Εναλλακτικά, τα πολυφυσαλιδώδη σώματα (MVB) μπορούν να συντηχθούν με λυσοσωμάτια, με αποτέλεσμα την υποβάθμιση των ενδοαυλικών κυστιδίων (ΙLVs). Γ. Τα εξωκυτταρικά κυστίδια (EVs) μπορεί να περιέχουν νουκλεϊκά οξέα (DNA και/ή RNA), μεμβρανικές πρωτεΐνες, πρωτεΐνες κυτοσολίου και λιπίδια. αυτά τα περιεχόμενα μπορεί να διαφέρουν ανάλογα με τους τύπους των κυττάρων και τις συνθήκες απελευθέρωσής τους[18].
Εικόνα 3 Η έναρξη και προαγωγή της αγγειακής ενασβεστίωσης ρυθμίζεται από τη συγχρονισμένη δράση αιμοπεταλίων, μακροφάγων και των εξωκυτταρικών κυστιδίων ή φυσαλίδων των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων[19].
Τόσο τα εξωκυτταρικά κυστίδια, που προέρχονται από αιμοπετάλια, όσο και αυτά που προέρχονται από κύτταρα, όπως τα μακροφάγα αντιπροσωπεύουν έναν νέο μηχανισμό κυτταρικής επικοινωνίας, ιδιαίτερα με τη μεταφορά και μετάδοση φορτίου και με τον επαναπρογραμματισμό του κυττάρου αποδέκτη.
Αυτές οι αλληλεπιδράσεις έχουν ως αποτέλεσμα τη φαινοτυπική εναλλαγή των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VSMCs), προκαλώντας μετανάστευση και πολλαπλασιασμό και επακόλουθη έκκριση εξωκυτταρικών κυστιδίων (EVs).
Η απώλεια των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VSMCs) προσελκύει περιαγγειακά μεσεγχυματικά βλαστοκύτταρα (MSCs) από τον εξωτερικό αγγειακό χιτώνα του αγγειακού τοιχώματος, τα οποία αποτελούν πηγή αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VSMCs) και συμβάλλουν στην αποκατάσταση μετά από αγγειακό τραυματισμό.
Ωστόσο, τα συνεχή ερεθίσματα στρες τελικά αλλάζουν τον φαινότυπο των κυττάρων σε οστεοχονδρογονικά αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα (VSMCs) διευκολύνοντας την αγγειακή ασβεστοποίηση.
Τα επίπεδα λιποπρωτεΐνης(a) (Lp[a]) στο αίμα >50 mg/dL είναι ένας σημαντικός παράγοντας κινδύνου καρδιαγγειακής νόσου στους ανθρώπους. Η Lp(a) σχετίζεται με αυξημένη καρδιαγγειακή ενασβεστίωση, μια κρίσιμη παθολοανατομική βλάβη, χωρίς κλινικά διαθέσιμες φαρμακευτικές θεραπείες. Ο Rogers και οι συνεργάτες (2022) απέδειξαν ότι η Lp(a) μεσολαβεί εν μέρει στον σχηματισμό καρδιαγγειακής ενασβεστίωσης μέσω της πρόκλησης της απελευθέρωσης ασβεστοποιητικών εξωκυτταρικών κυστιδίων[20].
Η τριάδα του Virchow ισχύει ακόμη και σήμερα
Η τριάδα του Virchow [21] περιγράφει τρεις παράγοντες που συμβάλλουν στην ανάπτυξη της φλεβικής θρόμβωσης: 1) Η βλάβη στην ενδοθηλιακή επένδυση του αγγειακού τοιχώματος. 2) Η κατάσταση υπερπηκτικότητας και 3) Η στάση του αρτηριακού ή του φλεβικού αίματος.
Αν και αυτή η τριάδα περιγράφηκε από το ιατρό και παθολογοανατόμο Rudolf Virchow το 1856, εν τούτοις εξακολουθεί να ισχύει και σήμερα και μπορεί να συνοψιστεί εν συντομία ως οι αλλαγές στη σύνθεση του αίματος (αιμοπεταλιακά αγγειακά λεία μυϊκά κύτταρα), οι αλλαγές στο τοίχωμα των αγγείων (φαινοτυπική μεταγωγή των αγγειακών λείων μυϊκών κυττάρων (VSMC), η διήθηση των μεσεγχυματικών βλαστοκυττάρων (MSC) και η απελευθέρωση εξωκυτταρικών κυστιδίων (EV) και η διακοπή της ροής του αίματος (αθηρωματοθρόμβωση) [19].
Τα εξωκυτταρικά κυστίδια (EVs) είναι σωματίδια μεμβράνης που απελευθερώνονται από τους περισσότερους κυτταρικούς τύπους ως απόκριση σε διαφορετικά ερεθίσματα. Αποτελούνται από μια διπλοστοιβάδα λιπιδίων που περικλείει ένα ευρύ φάσμα βιοδραστικών υλικών, συμπεριλαμβανομένων πρωτεϊνών και νουκλεϊκών οξέων[22].
Τα εξωκυτταρικά κυστίδια (EVs) έχουν τύχει αυξημένης προσοχής τα τελευταία χρόνια, καθώς έχει φανεί ο ρόλος τους στη διακυτταρική επικοινωνία. Ως εκ τούτου, έχει βρεθεί ότι ρυθμίζουν παθοφυσιολογικές οδούς όπως η φλεγμονή, η αγγειογένεση ή η γήρανση, και ως εκ τούτου εμπλέκονται σε βασικές πτυχές έναρξης και εξέλιξης της αθηρωματοσκλήρυνσης. Είναι ενδιαφέρον ότι τα εξωκυτταρικά κυστίδια (EVs) φαίνεται να έχουν πολύπλευρο ρόλο. Ανάλογα με το φορτίο τους, μπορούν, είτε να διευκολύνουν, είτε να εμποδίσουν την ανάπτυξη αθηρωματοσκληρυντικών βλαβών[22].
Σύμφωνα με τις αναδυόμενες ενδείξεις φαίνεται ότι αυτά τα εξωκυτταρικά κυστίδια( EVs) που προέρχονται από ενδοθηλιακά κύτταρα (EndoEVs) μπορούν να συμβάλουν στη διακυτταρική επικοινωνία κατά την ανάπτυξη της αθηρωματοσκλήρυνσης μέσω της μεταφοράς κυτταρικών περιεχομένων, όπως πρωτεΐνη και microRNA, τα οποία μπορεί να αποτρέψουν ή να προάγουν την εξέλιξη της νόσου ανάλογα με τις συνθήκες[23].
Η βιταμίνη Κ2 ενεργοποιεί ένα προστατευτικό μηχανισμό που εμποδίζει την ανάπτυξη της ενασβεστίωσης των αγγείων
Παρά την πολυπλοκότητα των μηχανισμών της ενασβεστίωσης του εσωτερικού χιτώνα των αγγείων και της δημιουργίας αθηρωματικής πλάκας, εν τούτοις είναι γνωστό ότι οι εξαρτώμενες από τη βιταμίνη Κ2 πρωτεΐνες ενεργοποιούν έναν προστατευτικό μηχανισμό που εμποδίζει την ανάπτυξη αγγειακής ασβεστοποίησης ή ενασβεστίωσης[5].
Σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες και ηλικιωμένους άνδρες, η οστική πυκνότητα μειώνεται με την ηλικία και επιδεινώνεται η αγγειακή ασβεστοποίηση. Αυτή η κατάσταση συνδέεται στενά με την έλλειψη ή την ανεπάρκεια βιταμίνης Κ2.
Συνολικά, μέχρι σήμερα έχουν εντοπιστεί 17 διαφορετικές πρωτεΐνες, εξαρτώμενες από τη βιταμίνη Κ. Αυτές οι πρωτεΐνες που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ βρίσκονται μέσα στα οστά, την καρδιά και τα αιμοφόρα αγγεία[5].
Για παράδειγμα, η καρβοξυλιωμένη οστεοκαλσίνη είναι ευεργετική για τα οστά και βοηθά στην εναπόθεση ασβεστίου στην θεμέλια ουσία των οστών.
Η καρβοξυλιωμένη πρωτεΐνη της θεμέλιας ουσίας Gla προστατεύει αποτελεσματικά τα αιμοφόρα αγγεία και μπορεί να προλάβει την ασβεστοποίηση εντός του αγγειακού τοιχώματος.
Επιπλέον, η καρβοξυλιωμένη πρωτεΐνη πλούσια σε Gla έχει αναφερθεί ότι δρα ως αναστολέας στην ασβεστοποίηση του καρδιαγγειακού συστήματος.
Η ειδική πρωτεΐνη-6 για τη διακοπή της ανάπτυξης (growth arrest‑specific protein‑6) προστατεύει τα ενδοθηλιακά κύτταρα και τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων, τα καθιστά ανθεκτικά στην απόπτωση, αναστέλλει την ασβεστοποίηση των αιμοφόρων αγγείων, ανακόπτοντας την απόπτωση των λείων μυϊκών κυττάρων των αγγείων.
Εικόνα 4. Ο ρόλος της βιταμίνης Κ2 (ΜΚ-7) στην οστεοπόρωση και την αποτροπή της αγγειακής ενασβεστίωσης. H υποκαρβοξυλιωμένη οστεοκαλσίνη (ucOC) και η υποκαρβοξυλιωμένη πρωτεΐνη θεμέλιας ουσίας Gla (ucMGP) μετατρέπονται σε καρβοξυλιωμένες μορφές (cOC και cMGP αντίστοιχα) από τη βιταμίνη K2 (ΜΚ-7) που δρα ως συμπαράγοντας, διευκολύνοντας έτσι την εναπόθεση ασβεστίου στα οστά και αποτρέποντας την αγγειακή ενασβεστίωση.
Η βιταμίνη K2 (ΜΚ-7) είναι ευεργετική στη διαχείριση της οστικής απώλειας επειδή ρυθμίζει προς τα πάνω την οστεοπρωτεγερίνη (OPG), η οποία είναι ένας υποδοχέας δόλωμα για τον συνδέτη RANK (RANKL) αναστέλλοντας έτσι την οστική απορρόφηση[24].
Η βιταμίνη (ΜΚ-7) διευκολύνει την καρβοξυλίωση του υπολείμματος γλουταμικού (Glu) που υπάρχει στην πρωτεΐνη της θεμέλιας ουσίας Gla (MGP), που οδηγεί στον σχηματισμό καρβοξυλιωμένης MGP (cMGP) και βοηθά στη φωσφορυλίωση της MGP που οδηγεί στην ενεργοποίησή της. Η ενεργοποιημένο MGP αναστέλλει τη μορφογενετική πρωτεΐνη 2 των οστών (BMP2) με αποτέλεσμα την πρόληψη της αγγειακής ενασβεστίωσης.
Η βιταμίνη (ΜΚ-7) είναι επίσης ένας συμπαράγοντας στη μετατροπή της υποκαρβοξυλιωμένης οστεοκαλσίνης (ucOC) σε καρβοξυλιωμένη οστεοκαλσίνη (coC). Η coC έχει συγγένεια με τα ιόντα ασβεστίου και διευκολύνει τη μεταφορά του ασβεστίου στα οστά για τον σχηματισμό οστών. Ο ενεργοποιητής υποδοχέα για τον συνδέτη πυρηνικού παράγοντα κάπα [Receptor activator of nuclear factor kappa-Β ligand (RANKL)] συνδέεται με τον υποδοχέα RANK (activator of nuclear factor kappa-Β) και ενεργοποιεί τις οστεοκλάστες που έχει ως αποτέλεσμα την οστική απορρόφηση[24].
Επιπλέον, η περιοστίνη μπορεί να προάγει τη διαφοροποίηση, τη συσσώρευση, την προσκόλληση και τον πολλαπλασιασμό των οστεοβλαστών. Η περιοστίνη εμφανίζεται επίσης στην καρδιά και μπορεί να σχετίζεται με την αναδόμηση της καρδιακής λειτουργίας[25].
Αυτές οι εξαρτώμενες από τη βιταμίνη Κ πρωτεΐνες μπορεί να ασκούν τις λειτουργίες τους μετά από γ-καρβοξυλίωση, ενώ και διαφορετικές πρωτεΐνες που εξαρτώνται από βιταμίνη Κ μπορεί να παρουσιάζουν συνεργικές ή ανταγωνιστικές επιδράσεις μεταξύ τους.
Στο καρδιαγγειακό σύστημα η συμπληρωματική χορήγηση ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ ή η έλλειψη ή η ανεπάρκεια βιταμίνης Κ, προκαλεί ασβεστοποίηση στο ενδοθήλιο των αιμοφόρων αγγείων και τα λεία μυϊκά κύτταρα των αγγείων μετατρέπονται σε κύτταρα που μοιάζουν με οστεοβλάστες, ένα φαινόμενο που μοιάζει με την ανάπτυξη των οστών. Τόσο το οστό, όσο και το καρδιαγγειακό σύστημα συνδέονται στενά κατά την εμβρυϊκή ανάπτυξη[5].
Επιπλέον, η βιταμίνη Κ2, με τη μορφή MK-7, έχει αποδειχθεί σε πολυάριθμες κλινικές έρευνες σε υγιή άτομα και σε μελέτες κοορτών ασθενών (κοόρτη=μεγάλη πληθυσμιακή ομάδα) ότι έχει μακροπρόθεσμη προστατευτική επίδραση στην ανάπτυξη ασβεστοποίησης [26, 27, 28, 29], ενώ, άλλες μελέτες έχουν δείξει συνολική μείωση του κινδύνου ανάπτυξης καρδιαγγειακής νόσου [30].
Έχει παρατηρηθεί σε υγιείς ομάδες πληθυσμού, μετά από συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Κ2, ακόμη και υποχώρηση της αρτηριακής ακαμψίας και βελτίωση της αγγειακής ελαστικότητας. Είναι ενδιαφέρον ότι σε μια μελέτη που διερεύνησε όλες τις ισομορφές της βιταμίνης Κ1 και Κ2, μόνο η Κ2 ήταν αποτελεσματική και ευεργετική για την υγεία της καρδιαγγειακής νόσου και όχι η Κ1 [11].
Επί του παρόντος, υπάρχουν πολλές μεγάλες κλινικές μελέτες που πραγματοποιούνται σε όλο τον κόσμο με συμπληρώματα βιταμίνης Κ2 σε διάφορους καρδιαγγειακούς ασθενείς, τα αποτελέσματα των οποίων θα προσθέσουν περαιτέρω ουσία στον ρόλο της βιταμίνης Κ2 στην καρδιαγγειακή νόσο [31].
Βάσει των παραπάνω γνώσεων είναι απόλυτα δικαιολογημένη αφ΄ενός η αλλαγή της καθημερινής διατροφής με εμπλουτισμό της με τρόφιμα πλούσια σε βιταμίνη Κ2 και τη συμπληρωματική χορήγηση φυσικής βιταμίνης Κ2 [Kappagkel]. Κάθε κάψουλα του Kappagkel περιέχει 100μg φυσικής βιταμίνης Κ2 και χορηγείται καθημερινά μία κάψουλα πρωί και βράδυ με το φαγητό και για μεγάλο χρονικό διάστημα, εφόσον δεν προσλαμβάνονται ταυτόχρονα αντιπηκτικά της κατηγορίας των ανταγωνιστών της βιταμίνης Κ2, όπως τα κουμαρινικά παράγωγα βαρφαρίνη [Panwarfin] και παράγωγα της βαρφαρίνης, όπως η φαινπροκουμόνη (Marcumar) και η ασενοκουμαρόλη (Sintrom). Σ΄αυτές τις περιπτώσεις αποφασίζει ο θεράπων ιατρός πως θα διαχειριστεί την αντιπηκτική αγωγή του ασθενούς.
Οι νέοι αντιπηκτικοί παράγοντες περιλαμβάνουν το Rivaroxaban (Xarelto), το Dabigatran (Pradaxa) και το Apixaban (Eliquis) . Αυτοί οι παράγοντες δεν έχουν αλληλεπιδράσεις τροφής-φαρμάκου και επομένως δεν αλληλεπιδρούν με τη βιταμίνη Κ2. Δεν βρέθηκαν αλληλεπιδράσεις της βιταμίνης Κ2 με την ασπιρίνη και την κλοπιδογκρέλη (Plavix).
Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση
1.Reamy BV, Williams PM, Kuckel DP. Prevention of Cardiovascular Disease. Prim Care. 2018 Mar;45(1):25-44.
2.Jianglin Fan, Teruo Watanabe. Atherosclerosis: Known and unknown. Pathol Int. 2022 Mar;72(3):151-160.
3. Anum Saeed, June Kampangkaew, Vijay Nambi. Prevention of Cardiovascular Disease in Women. Methodist Debakey Cardiovasc J. 2017 Oct-Dec;13(4):185-192.
4.Halder M, Petsophonsakul P, Akbulut AC, Pavlic A, Bohan F, Anderson E, Maresz K, Kramann R, Schurgers L. Vitamin K: Double Bonds beyond Coagulation Insights into Differences between Vitamin K1 and K2 in Health and Disease. Int J Mol Sci. 2019 Feb 19;20(4):896.
5.Wen L., Chen J., Duan L., Li S. Vitamin K-dependent proteins involved in bone and cardiovascular health (Review). Mol. Med. Rep. 2018;18:3–15.
6.Leon J. Schurgers, Asim C. Akbulut, Dawid M. Kaczor, Maurice Halder, Rory R. Koenen, and Rafael Kramann. Initiation and Propagation of Vascular Calcification Is Regulated by a Concert of Platelet- and Smooth Muscle Cell-Derived Extracellular Vesicles. Front Cardiovasc Med. 2018; 5: 36.
7.Knapen M.H.J., Braam L.A.J.L.M., Drummen N.E., Bekers O., Hoeks A.P.G., Vermeer C. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thromb. Haemost. 2015;113:1135–1144.
8.Knapen M.H.J., Drummen N.E., Smit E., Vermeer C., Theuwissen E. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos. Int. 2013;24:2499–2507.
9.Westenfeld R., Krueger T., Schlieper G., Cranenburg E.C.M., Magdeleyns E.J., Heidenreich S., Holzmann S., Vermeer C., Jahnen-Dechent W., Ketteler M., et al. Effect of Vitamin K2 Supplementation on Functional Vitamin K Deficiency in Hemodialysis Patients: A Randomized Trial. Am. J. Kidney Dis. 2012;59:186–195.
10.Gast G.C.M., de Roos N.M., Sluijs I., Bots M.L., Beulens J.W.J., Geleijnse J.M., Witteman J.C., Grobbee D.E., Peeters P.H., van der Schouw Y.T. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009;19:504–510.
11.Geleijnse J.M., Vermeer C., Grobbee D.E., Schurgers L.J., Knapen M.H.J., van der Meer I.M., Hofman A., Witteman J.C. Dietary intake of menaquinone is associated with a reduced risk of coronary heart disease: The Rotterdam Study. J. Nutr. 2004;134:3100–3105.
12.Vincent M Brandenburg, Leon J Schurgers, Nadine Kaesler, Katrin Püsche, Rick H van Gorp, Georges Leftheriotis, Sebastian Reinartz, Ralf Koos, Thilo Krüger. Prevention of vasculopathy by vitamin K supplementation: can we turn fiction into fact? Atherosclerosis. 2015 May;240(1):10-6.
13.Emiel P C van der Vorst, Renske J de Jong, Marjo M P C Donners. Message in a Microbottle: Modulation of Vascular Inflammation and Atherosclerosis by Extracellular Vesicles. Front Cardiovasc Med. 2018 Jan 22;5:2.
14.Hiroyuki Jinnouchi, Yu Sato, Atsushi Sakamoto, Anne Cornelissen , Masayuki Mori, Rika Kawakami, Neel V Gadhoke, Frank D Kolodgie, Renu Virmani 1, Aloke V Finn. Calcium deposition within coronary atherosclerotic lesion: Implications for plaque stability. Atherosclerosis. 2020 Aug;306:85-95.
15.Jona B Krohn, Joshua D Hutcheson, Eduardo Martínez-Martínez, Elena Aikawa. Extracellular vesicles in cardiovascular calcification: expanding current paradigms. J Physiol. 2016 Jun 1;594(11):2895-903.
16.J.M. Stein, J.P. Luzio. Ectocytosis caused by sublytic autologous complement attack on human neutrophils. The sorting of endogenous plasma-membrane proteins and lipids into shed vesicles. Biochem. J., 274 (Pt 2) (1991), pp. 381-386
17.E. Cocucci, J. Meldolesi. Ectosomes and exosomes: shedding the confusion between extracellular vesicles. Trends Cell Biol., 25 (6) (2015), pp. 364-372
18.Akira Yokoi, Takahiro Ochiya. Exosomes and extracellular vesicles: Rethinking the essential values in cancer biology. Semin Cancer Biol. 2021 Sep;74:79-91.
19.Leon J Schurgers, Asim C Akbulut, Dawid M Kaczor, Maurice Halder, Rory R Koenen, Rafael Kramann. Initiation and Propagation of Vascular Calcification Is Regulated by a Concert of Platelet- and Smooth Muscle Cell-Derived Extracellular Vesicles. Front Cardiovasc Med. 2018 Apr 6;5:36.
20.Maximillian A Rogers, Samantha K Atkins, Kang H Zheng, Sasha A Singh, Sarvesh Chelvanambi1, Tan H Pham, Shiori Kuraoka, Erik S G Stroes, Masanori Aikawa, Elena Aikawa. Lipoprotein(a) Induces Vesicular Cardiovascular Calcification Revealed With Single-Extracellular Vesicle Analysis. Front Cardiovasc Med. 2022 Jan 28;9:778919.
21.Bagot CN, Arya R. Virchow and his triad: a question of attribution. Br J Haematol. 2008 Oct;143(2):180-90.
22.Coly PM, Boulanger CM. Role of extracellular vesicles in atherosclerosis: An update. J Leukoc Biol. 2022 Jan;111(1):51-62.
23.Paone S, Baxter AA, Hulett MD, Poon IKH. Endothelial cell apoptosis and the role of endothelial cell-derived extracellular vesicles in the progression of atherosclerosis. Cell Mol Life Sci. 2019 Mar;76(6):1093-1106.
24.Nikita Jadhav, Saiprasad Ajgaonkar, Praful Saha, Pranay Gurav, Amitkumar Pandey, Vivek Basudkar, Yash Gada, Sangita Panda, Shashank Jadhav, Dilip Mehta, Sujit Nair. Molecular Pathways and Roles for Vitamin K2-7 as a Health-Beneficial Nutraceutical: Challenges and Opportunities. Front Pharmacol. 2022 Jun 14;13:896920.
25.Ling L, Cheng Y, Ding L, Yang X. Association of serum periostin with cardiac function and short-term prognosis in acute myocardial infarction patients. PLoS One. 2014 Feb 21;9(2):e88755.
26.Barrett, H.; O’Keeffe, M.; Kavanagh, E.; Walsh, M.; O’Connor, E. Is Matrix Gla Protein Associated with Vascular Calcification? A Systematic Review. Nutrients 2018, 10, 415. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
27.Knapen, M.H.J.; Braam, L.A.J.L.M.; Drummen, N.E.; Bekers, O.; Hoeks, A.P.G.; Vermeer, C. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. A double-blind randomised clinical trial. Thromb. Haemost. 2015, 113, 1135–1144. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
28.Knapen, M.H.J.; Drummen, N.E.; Smit, E.; Vermeer, C.; Theuwissen, E. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos. Int. 2013, 24, 2499–2507. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
29.Westenfeld, R.; Krueger, T.; Schlieper, G.; Cranenburg, E.C.M.; Magdeleyns, E.J.; Heidenreich, S.; Holzmann, S.; Vermeer, C.; Jahnen-Dechent, W.; Ketteler, M.; et al. Effect of Vitamin K2 Supplementation on Functional Vitamin K Deficiency in Hemodialysis Patients: A Randomized Trial. Am. J. Kidney Dis. 2012, 59, 186–195. [Google Scholar] [CrossRef] [PubMed]
30.Gast, G.C.M.; de Roos, N.M.; Sluijs, I.; Bots, M.L.; Beulens, J.W.J.; Geleijnse, J.M.; Witteman, J.C.; Grobbee, D.E.; Peeters, P.H.; van der Schouw, Y.T. A high menaquinone intake reduces the incidence of coronary heart disease. Nutr. Metab. Cardiovasc. Dis. 2009, 19, 504–510. [Google Scholar] [CrossRef]
31.Jamie W Bellinge, Frederik Dalgaard, Kevin Murray, Emma Connolly, Lauren C Blekkenhorst , Catherine P Bondonno , Joshua R Lewis, Marc Sim, Kevin D Croft,Gunnar Gislason, Christian Torp-Pedersen, Anne Tjønneland, Kim Overvad, Jonathan M Hodgson, Carl Schultz, Nicola P Bondonno. Vitamin K Intake and Atherosclerotic Cardiovascular Disease in the Danish Diet Cancer and Health Study. J Am Heart Assoc. 2021 Aug 17;10(16):e020551
Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης
Δρ.Δημήτριος Ν. Γκέλης
Iατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος
Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός Συγγραφέας, Ιατρικός Ερευνητής
ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Ιατρική Έρευνα, Συμπληρωματική Ιατρική
Διεύθυνση: ΦΛΑΜΠΟΥΡΟ ΛΟΥΤΡΑΚΙΟΥ ΚΟΡΙΝΘΙΑΣ
Τηλ: 6944280764, Email: pharmage@otenet.gr
www.gelis.gr, www.pharmagel.gr , www.orlpedia.gr , www.allergopedia.gr, d3gkelin.gr, www.vitaminb12.gr, www.zinc.gr, www.curcumin.gr
Αικατερίνη Γκέλη
Αικατερίνη ΓκέληΕχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη διαγνωστική με υπερήχους, κλασσική ακτινολογία παίδων και ενηλίκων, γναθοπροσωπική ακτινολογία, περιβαλλοντική ιατρική, ιατρική διατροφολογία, συμπληρωματική ιατρική.
Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.
Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση, παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.