Υπό Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη (ΜD, ORL, DDS, PhD)

To έκζεμα ή ατοπική δερματίτιδα (AΔ) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης, μη λοιμώδης νόσος του δέρματος, που υποτροπιάζει. Η ατοπική δερματίτιδα  χαρακτηρίζεται από δυσλειτουργία  του φραγμού του δέρματος και ανοσολογική δυσλειτουργία που επηρεάζει περίπου το 20% των παιδιών και το 2-5% των ενηλίκων παγκοσμίως. Παραδοσιακά, η ΑΔ θεωρείται ασθένεια της παιδικής ηλικίας με πολλές περιπτώσεις όμως να υποχωρούν πριν από την ενηλικίωση. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια, ο επιπολασμός της ΑΔ σε ενήλικες αναγνωρίζεται όλο και περισσότερο ότι είναι σημαντικός, αλλά δεν είναι βέβαιο εάν αυτή η αύξηση οφείλεται σε αύξηση του εκζέματος που επιμένει ή του εκζέματος που υποτροπιάζει ή πρόκειται για έκζεμα που εκδηλώνεται στην ενήλικη ζωή. Το έκζεμα, είναι μια κατάσταση με την οποία πολλά άτομα θα διαγνωστούν κάποια στιγμή,  κατά τη διάρκεια της ζωής τους[1].

Η ατοπική δερματίτιδα ή έκζεμα (ΑΔ) συνήθως εμφανίζεται για πρώτη φορά στα πρώτα χρόνια της ζωής και συχνά υποχωρεί αυθόρμητα στην εφηβεία ή την ενηλικίωση. Παρά τούτο , περίπου το  10% έως to 30% των ασθενών εξακολουθεί να έχει συμπτώματα της νόσου και στην ενήλικη ζωή[2].

΄Ενεκα τούτου,  πριν από την έναρξη της θεραπείας πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όχι μόνο η σοβαρότητα της AΔ,  αλλά και η ηλικία του ασθενούς. Πολλοί ασθενείς προσπαθούν να διαχειριστούν την AΔ μόνοι τους με φάρμακα και θεραπείες χωρίς συνταγή. Αυτό συμβαίνει , είτε επειδή έχουν κουραστεί από τη χρονιότητα και τις υποτροπές της νόσου, είτε από τον φόβο των παρενεργειών των συγχρόνων φαρμάκων.  Ως εκ τούτου, ένα μεγάλο μέρος των δαπανών υγειονομικής περίθαλψης  των ατόμων με ΑΔ καταβάλλεται  από τους ασθενείς.  Μια πρόσφατη έρευνα σε ασθενείς με AΔ στις Ηνωμένες Πολιτείες διαπίστωσε ότι η μέση δαπάνη από την τσέπη των ασθενών ήταν 600 $, με το 41,9% των ασθενών να αναφέρουν ότι ξοδεύουν πάνω από $1000 ετησίως για τη θεραπεία και τη διαχείριση της AΔ τους[3].

Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μεγάλη δημοσιονομική επιβάρυνση των ασθενών και σε απογοήτευση, όταν οι θεραπείες αποτυγχάνουν να επιλύσουν ή να βελτιώσουν την ατοπική τους δερματίτιδα.

Παθολογική Φυσιολογία της ατοπικής δερματίτιδας (ΑΔ)

Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί πίσω από την παθογένειά της ΑΔ  παραμένουν ασαφείς, είναι προφανές ότι η σύνθετη αλληλεπίδραση μεταξύ της δυσλειτουργίας φραγμού της επιδερμίδας,  της φλεγμονής και του κνησμού είναι κρίσιμης σημασίας για την ανάπτυξη, την εξέλιξη και τη χρονιότητα της νόσου. Ανωμαλίες στη φιλαγκρίνη (πρωτεΐνη που σχετίζεται με το νήμα που συνδέεται με τις ίνες κερατίνης στα επιθηλιακά κύτταρα), στα μεσοκυτταρικά λιπίδια και στις σφιχτές κυτταρικές συνδέσεις προκαλούν διαταραχή του φραγμού του δέρματος, το οποίο παράγει τη μυϊκή στρωματική λεμφοποιητίνη, την ιντερλευκίνη (IL)-25 και την IL-33. Αυτά με τη σειρά τους προάγουν τη φλεγμονή του δέρματος που χαρακτηρίζεται από ανοσολογική απόκλιση τύπου 2. Αυτή η φλεγμονή στη συνέχεια μειώνει την έκφραση της φιλαγκρίνης στα κερατινοκύτταρα και επιδεινώνει τη δυσλειτουργία του επιδερμικού φραγμού. Επιπλέον, διάφοροι μεσολαβητές/κνησμογόνοι παράγοντες που παράγονται κατά τη διάρκεια αυτής της φλεγμονώδους διαδικασίας μπορούν να δράσουν άμεσα στα αισθητήρια νεύρα και να προκαλέσουν κνησμό  (φαγούρα)[4].

Όλα αυτά τα χαρακτηριστικά συμπίπτουν για να δημιουργήσουν ένα περιβάλλον όπου το δέρμα είναι μοναδικά εύθραυστο και επιρρεπές σε ξηρότητα και υπερμόλυνση. Επιπλέον, υπάρχουν πρώιμες ενδείξεις ότι γενετικοί παράγοντες μπορεί να παίζουν ρόλο στην παθογένεση της AΔ, όπου τα γενετικά ευαίσθητα άτομα με μεταλλάξεις στο γονίδιο της φιλαγκρίνης εκτίθενται σε περιβαλλοντικούς παράγοντες που οδηγούν στην ανάπτυξη της AΔ [5].

 Η φιλαγκρίνη έχει βασικό δομικό και λειτουργικό ρόλο στην επιδερμίδα με σημαντική επίδραση στην ομοιόσταση του δέρματος. Η κληρονομική ή επίκτητη ανεπάρκεια φιλαγκρίνης έχει περιγραφεί ότι συμβάλλει ουσιαστικά στην παθογένεση της ατοπικής δερματίτιδας[6].

Η ατοπική πορεία ενός ασθενούς εξηγεί την αυξημένη εμφάνιση άσθματος, αλλεργικής ρινίτιδας ή και των δύο μετά την έναρξη της ατοπικής δερματίτιδας. Οι μηχανισμοί για την ανάπτυξη ατοπικών συννοσηροτήτων μετά την έναρξη της ΑΔ είναι ελάχιστα κατανοητοί, αλλά μπορεί να περιλαμβάνουν τον εξασθενημένο δερματικό φραγμό, ο οποίος διευκολύνει τη δερματική ευαισθητοποίηση[7].

Η ΑΔ έχει προταθεί ως «σημείο εισόδου» για επακόλουθες αλλεργικές ασθένειες, υποδηλώνοντας την πιθανότητα ότι η αποτελεσματική διαχείριση της ΑΔ θα μπορούσε να αποτρέψει την ανάπτυξη αναπνευστικής αλλεργίας ή τουλάχιστον να μειώσει τη σοβαρότητα του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας. Η ΑΔ και το άσθμα μοιράζονται μια κοινή γενετική και παθογόνο βάση και αρκετές διαχρονικές μελέτες παρείχαν στοιχεία για την ατοπική πορεία από την ΑΔ στην αλλεργική ρινίτιδα και το άσθμα[8].

Επομένως, η αποτελεσματική διαχείριση της AΔ είναι σημαντική όχι μόνο για την ποιότητα ζωής του ασθενούς (QoL), αλλά μπορεί επίσης να βοηθήσει στη μείωση της συνολικής νοσηρότητας.

Η κλινική εικόνα της ατοπικής δερματίτιδας  στην οξεία μορφή περιλαμβάνει ερύθημα, φυσαλίδες, οίδημα και κνησμό (φαγούρα). Στην υποξεία μορφή, έχει όλα τα παραπάνω συμπτώματα, αλλά σε πολύ μικρότερο βαθμό και ένταση, ενώ στη χρόνια μορφή παρουσιάζεται λειχηνοποίηση, φαγούρα και επίταση των πτυχών (γραμμώσεις).  Ο έντονος κνησμός αναγκάζει τα άτομα που πάσχουν να ξύνονται και αυτό δημιουργεί εκδορές, που εύκολα μολύνονται.

Θεραπευτική αντιμετώπιση  της ατοπικής δερματίτιδας

Η σοβαρότητα της ΑΔ μπορεί να γίνει με διάφορα συστήματα βαθμολογίας και έτσι αποφασίζεται η θεραπεία που θα εφαρμοστεί. Πρόσφατες μελέτες έχουν χαρακτηρίσει διάφορους φαινότυπους και ενδοτύπους της AΔ και διευκρίνισαν τον μηχανισμό πρόκλησης της νόσου. Σύμφωνα με αυτά τα ευρήματα, έχουν αναπτυχθεί πολυάριθμες τοπικές και συστηματικές θεραπείες στενής στόχευσης για την ΑΔ. Η σοβαρότητα της AΔ υπαγορεύει σε μεγάλο βαθμό τις διαθέσιμες σύγχρονες θεραπείες.

Η ήπια έως μέτρια AΔ μπορεί να αντιμετωπιστεί με ενυδατική, μαλακτική αντικνησμική λοσιόν Prurigkel. Το Prurigkel περιέχει 1% κολλοειδούς βρώμης, το οποίο παραδοσιακά χρησιμοποιείται κατά του κνησμού, οποιασδήποτε αιτιολογίας. Το κολλοειδές της βρώμης  μπορεί να δράση με αντικνησμικό τρόπο ακόμη και στο παιδικό έκζεμα[9, 10]. Το κολλοειδές  βρώμης είναι  ένα φυσικό προϊόν με αποδεδειγμένη την προστατευτική δράση του στον δερματικό φραγμό και τις  ενυδάτωτικές, αντιφλεγμονώδεις και καταπραϋντικές ιδιότητες του, που όπως αποδείχτηκε μπορεί να βελτιώσουν  τα συμπτώματα και τη σοβαρότητα του εκζέματος σε ασθενείς με χρόνιο ερεθιστικό έκζεμα των χεριών[11]. Το Prurigkel δρα ευεργετικά και σε ασθενείς με σοβαρό έκζεμα, μέχρις ότου δράσουν τα σύγχρονα φάρμακα που περιγράφονται παρακάτω και εφόσον ο/η ασθενής επιθυμεί να αποφύγει τα τοπικά κορτικοστεροειδή, λόγω των παρενεγειών που μπορεί να επιφέρει η μακροχρόνια χρήση τους[12].

Τα τοπικά κορτικοστεροειδή  είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής για το έκζεμα. Ωστόσο, μπορούν να συσχετιστούν με σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες, όταν χρησιμοποιούνται χρονίως. Δρουν, μειώνοντας την ανώμαλη φλεγμονώδη απόκριση που παρατηρείται στην AΔ, μειώνοντας την  σοβαρότητα  της βλάβης και επιτρέποντας στον φραγμό του δέρματος να επουλωθεί[13].

Η αλοιφή τακρόλιμους (στις 2 παρασκευασμένες περιεκτικότητες 0,1% και 0,03%) μπορεί να είναι μια εναλλακτική θεραπεία, ώστε να αποφύγει τα τοπικά κορτικοστεροειδή ο ασθενής. Το tacrolimus, μαζί με το pimecrolimus, είναι φάρμακα που ονομάζονται τοπικοί αναστολείς καλσινευρίνης (TCIs)[14].

Το διαθέσιμο θεραπευτικό  οπλοστάσιο σήμερα περιλαμβάνει εκτός από τη τοπική θεραπεία με τοπικά κορτικοστεροειδή και  τους αναστολείς της καλσινευρίνης, την φωτοθεραπεία και την συστηματική θεραπεία (συμβατικά ανοσοκατασταλτικά και προηγμένες θεραπείες-στόχους).

Οι συμβατικές συστηματικές ανοσοκατασταλτικές θεραπείες μπορεί να έχουν περιορισμένη αποτελεσματικότητα και να έχουν μακροχρόνια τοξικότητα, γεγονός που τις καθιστά ακατάλληλες για συνεχή χρήση [15, 16].

Τα τελευταία χρόνια, έχουν αναπτυχθεί αρκετές νέες θεραπευτικές επιλογές που στοχεύουν συγκεκριμένες κυτοκίνες, υποδοχείς κυτοκίνης ή ενδοκυτταρικά μονοπάτια σηματοδότησης, παρουσιάζοντας σημαντικά κλινικά οφέλη σε ασθενείς με AΔ και ανοίγοντας το δρόμο για πιο αποτελεσματικές και ασφαλέστερες θεραπείες [15, 16, 17, 18].

Το Dupilumab, ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG4 που στρέφεται κατά της υπομονάδας IL-4Ra των υποδοχέων IL-4 και IL-13, άλλαξε το παράδειγμα θεραπείας με AΔ, όπως ήταν το 2017 ως το πρώτο βιολογικό φάρμακο που εγκρίθηκε για τη θεραπεία της AΔ [19, 20].

Έκτοτε, έχουν εγκριθεί και άλλες θεραπευτικές επιλογές που στοχεύουν το μονοπάτι της IL-13 και της κινάσης του ιανού (JAK), όπως το tralokinumab (αναστολέας IL-13), το upadacitinib (αναστολέας JAK1), το abrocitinib (αναστολέας JAK1) και το baricitinib (JAK1/2). αναστολέας) [17, 18, 19,20].

Παρά την πρόσφατη εμφάνιση στοχευμένων θεραπευτικών επιλογών, εξακολουθούν να υπάρχουν  ανάγκες σχετικά με τη θεραπεία της μέτριας έως σοβαρής ατοπικής δερματίτιδας. Το OX40 και το OX40L είναι δύο μόρια σημείου ελέγχου που συνδέονται για να ενισχύσουν τις προφλεγμονώδεις αποκρίσεις των Τ-κυττάρων που είναι ζωτικής σημασίας για την παθογένεση της ατοπικής δερματίτιδας. Δύο αναστολείς OX40-OX40L, το rocatinlimab και το amlitelimab έχουν αναπτυχθεί  για τη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας. Και οι δύο αυτοί αναστολείς  OX40-OX40L  αποδείχθηκαν ασφαλείς και καλά ανεκτοί. Τα τρέχοντα στοιχεία δείχνουν ότι οι αναστολείς OX40-OX40L θα μπορούσαν να χρησιμοποιηθούν ως ​​μελλοντικές επιλογές για τη θεραπεία της ατοπικής δερματίτιδας με πιθανές επιδράσεις τροποποίησης της νόσου[21].

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Chan AR, Sandhu VK, Drucker AM, Fleming P, Lynde CW. Adult-Onset Atopic Dermatitis: Presentations and Progress. J Cutan Med Surg. 2020 May/Jun;24(3):267-272.

2.Ellis CN, Mancini AJ, Paller AS, Simpson EL, Eichenfield LF. Understanding and managing atopic dermatitis in adult patients. Semin Cutan Med Surg. 2012;31(suppl 3): S18-S22. doi: 10.1016/j.sder.2012.07.006.

3.Smith Begolka W., Chovatiya R., Thibau I.J., Silverberg J.I. Financial Burden of Atopic Dermatitis Out-of-Pocket Health Care Expenses in the United States. Dermatitis. 2021;32:S62–S70. doi: 10.1097/DER.0000000000000715.

4.Nakahara T, Kido-Nakahara M, Tsuji G, Furue M. Basics and recent advances in the pathophysiology of atopic dermatitis. J Dermatol. 2021 Feb;48(2):130-139.

5.Loset M., Brown S.J., Saunes M., Hveem K. Genetics of Atopic Dermatitis: From DNA Sequence to Clinical Relevance. Dermatology. 2019;235:355–364. doi: 10.1159/000500402.

6.Cabanillas B, Novak N. Atopic dermatitis and filaggrin. Curr Opin Immunol. 2016 Oct;42:1-8.

7.Paller AS, Spergel JM, Mina-Osorio P, Irvine AD. The atopic march and atopic multimorbidity: Many trajectories, many pathways. J Allergy Clin Immunol. 2019 Jan;143(1):46-55.

8.Galli E., Gianni S., Auricchio G., Brunetti E., Mancino G., Rossi P. Atopic dermatitis and asthma. Allergy Asthma Proc. 2007;28:540–543. doi: 10.2500/aap2007.28.3048.

9.Lisante TA, Nuñez C, Zhang P.Efficacy and safety of an over-the-counter 1% colloidal oatmeal cream in the management of mild to moderate atopic dermatitis in children: a double-blind, randomized, active-controlled study. J Dermatolog Treat. 2017 Nov;28(7):659-667.

10.Lisante TA, Kizoulis M, Nuñez C, Hartman CL. A 1% colloidal oatmeal OTC cream is clinically effective for the management of mild to moderate atopic dermatitis in Black or African American children. J Dermatolog Treat. 2023 Dec;34(1):2241587.

11.Sobhan M, Hojati M, Vafaie SY, Ahmadimoghaddam D, Mohammadi Y, Mehrpooya M. The Efficacy of Colloidal Oatmeal Cream 1% as Add-on Therapy in the Management of Chronic Irritant Hand Eczema: A Double-Blind Study. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2020 Mar 25;13:241-251.

12.Atherton D.J. Topical corticosteroids in atopic dermatitis. BMJ. 2003;327:942–943. doi: 10.1136/bmj.327.7421.942.

13. Atherton D.J. Topical corticosteroids in atopic dermatitis. BMJ. 2003;327:942–943. doi: 10.1136/bmj.327.7421.942.

14.Cury Martins J, Martins C, Aoki V, Gois AF, Ishii HA, da Silva EM. Topical tacrolimus for atopic dermatitis. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Jul 1;2015(7):CD009864.

15.Qi H.-J., Li L.-F. New Biologics for the Treatment of Atopic Dermatitis: Analysis of Efficacy, Safety, and Paradoxical Atopic Dermatitis Acceleration. BioMed Res. Int. 2021;2021:5528372. doi: 10.1155/2021/5528372.

16.Newsom M., Bashyam A.M., Balogh E.A., Feldman S.R., Strowd L.C. New and Emerging Systemic Treatments for Atopic Dermatitis. Drugs. 2020;80:1041–1052. doi: 10.1007/s40265-020-01335-7.

17.Beck L.A., Thaçi D., Hamilton J.D., Graham N.M., Bieber T., Rocklin R., Ming J.E., Ren H., Kao R., Simpson E., et al. Dupilumab Treatment in Adults with Moderate-to-Severe Atopic Dermatitis. N. Engl. J. Med. 2014;371:130–139. doi: 10.1056/NEJMoa1314768. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

18.Simpson E.L., Bieber T., Guttman-Yassky E., Beck L.A., Blauvelt A., Cork M.J., Silverberg J.I., Deleuran M., Kataoka Y., Lacour J.-P., et al. Two Phase 3 Trials of Dupilumab versus Placebo in Atopic Dermatitis. N. Engl. J. Med. 2016;375:2335–2348. doi: 10.1056/NEJMoa1610020. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

19.Rodrigues M.A., Torres T. JAK/STAT inhibitors for the treatment of atopic dermatitis. J. Dermatol. Treat. 2020;31:33–40. doi: 10.1080/09546634.2019.1577549. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

20.Ferreira S., Guttman-Yassky E., Torres T. Selective JAK1 Inhibitors for the Treatment of Atopic Dermatitis: Focus on Upadacitinib and Abrocitinib. Am. J. Clin. Dermatol. 2020;21:783–798. doi: 10.1007/s40257-020-00548-6. [PubMed] [CrossRef] [Google Scholar]

21.Ana Maria Lé and Tiago.  Torres. OX40-OX40L Inhibition for the Treatment of Atopic Dermatitis—Focus on Rocatinlimab and Amlitelimab. Pharmaceutics. 2022 Dec; 14(12): 2753.