Όμως σε ένα ποσοστό 3,5% η νόσος είναι δυσίατη και μπορεί να οδηγήσει τους πάσχοντες στο μοιραίο από σηπτικό σοκ και ανεπάρκεια ζωτικών οργάνων (ηπατική, νεφρική ανεπάρκεια).
Τα επιδημιολογικά και κλινικά χαρακτηριστικά 99 περιπτώσεων με πνευμονία από COVID-19[Coronavirus disease 2019] , που καταγράφηκαν στην πόλη Wuhan της Κίνας, το Δεκέμβριο του 2019, είχαν τα εξής χαρακτηριστικά
Από τους 99 ασθενείς με πνευμονία, οι 49 (49%) είχαν ιστορικό έκθεσης στην αγορά θαλασσινών Huanan.
Η μέση ηλικία των ασθενών ήταν 55,5 έτη (SD 13,1), συμπεριλαμβανομένων 67 ανδρών και 32 γυναικών.
Ο COVID-19 ανιχνεύθηκε σε όλους τους ασθενείς με RT-PCR [Reverse transcription polymerase chain reaction] σε πραγματικό χρόνο.
Οι 50 (51%) ασθενείς είχαν χρόνιες ασθένειες. Οι ασθενείς αυτοί είχαν τις εξής κλινικές εκδηλώσεις: Πυρετό 82 ασθενείς [83%] , βήχα 81 ασθενείς (82%), δύσπνοια 31 ασθενείς (31%), μυϊκό πόνο 11 ασθενείς [11%], διανοητική σύγχιση εννέα ασθενείς [9%]), κεφαλαλγία οκτώ ασθενείς [8%]), πονόλαιμο πέντε ασθενείς [5%], ρινόρροια τέσσερις ασθενείς [4%], διάρροια δύο ασθενείς [2%] και ναυτία και έμετο ένας ασθενής [1%].
Ο απεικονιστικός έλεγχος (ακτινογραφία θώρακα) έδειξε: 74 ασθενείς (75%) εμφάνισαν αμφίπλευρη πνευμονία, 14 ασθενείς (14%) εμφάνισαν πολλαπλές διαστίξεις (multiple mottling) και εικόνα θολής υάλου (ground-glass opacity ). Ένας ασθενής [1%] των ασθενής είχε πνευμοθώρακα.
17 (17%) ασθενείς ανέπτυξαν σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας και μεταξύ αυτών στους 11 ασθενείς (11%) επιδεινώθηκε η κατάστασή τους και εξελίχτηκε σε σηπτικό σοκ, που σε σύντομο χρονικό διάστημα οδήγησε στο μοιραίο τους ασθενείς από ανεπάρκεια πολλαπλών οργάνων [1].
Πρόσφατες μελέτες επιβεβαίωσαν ότι η κλασσική εργαστηριακή εξέταση, που χρησιμοποιείται για την ανίχνευση του COVID-19 ΈΧΕΙ περιορισμένη ευαισθησία κατά 60% έως 70%.
Περίπου το 50% των ασθενών με COVID-19 μπορεί έχουν φυσιολογικές αξονικές τομογραφίες τις τρεις πρώτες ημέρες μετά την έναρξη των συμπτωμάτων, που μοιάζουν με τα συμπτώματα της γρίπης. Αυτό το γεγονός δίδει έμφαση στην ανάγκη επεγρύπνισης του ιατρικού και νοσηλευτικού προσωπικού [14].
Ο ανοσοπροστατευτικός και αντιικός ρόλος της βιταμίνης D3 στη λοίμωξη από COVID-19
Η πανδημία της λοίμωξης COVID-19, όπως φαίνεται εξαπλώνεται και στην Ελλάδα. Ορθά οι κρατικοί φορείς και οι ιατρικοί σύλλογοι δίδουν οδηγίες πρόληψης μέσα στα πλαίσια της ατομικής και κοινωνικής ευθύνης, που έχει ο κάθε Έλληνας στην παρεμπόδιση της εξάπλωσης της πανδημίας.
Φαίνεται όμως ότι αυτά τα γενικευμένα μέτρα δεν αρκούν, εφόσον τα κρούσματα της αναπνευστικής λοίμωξης από κορωνοϊό COVID-19 αυξήθηκαν στην καρδιά του χειμώνα.
Γιατί εξασθενεί το ανοσοποιητικό σύστημα το χειμώνα και δεν παρατηρούνται ή σπανίζουν οι επιδημίες των διαφόρων τύπων γρίπης ή άλλων ιώσεων το καλοκαίρι;
Η έκθεση του γυμνού ανθρωπίνου σώματος στην ηλιακή ακτινοβολία τις μεσημεριανές ώρες του καλοκαιριού, για 15 λεπτά προκαλεί φωτοσύνθεση της βιταμίνης D3 στο δέρμα, που μπορεί να φθάσει στις 10.000-20.000 IU.
Όσα άτομα κάνουν αυτό το ολιγόλεπτο ηλιόλουτρο το καλοκαίρι αυξάνουν τα επίπεδα της βιταμίνης D3 στον οργανισμό τους, τα οποία αποθηκεύονται και κατά το μέσον του χειμώνα εξαντλούνται από τις ανάγκες των ιστών του σώματος σε βιταμίνη D3.
Επειδή λίγοι Έλληνες έχουν τη δυνατότητα να εκτεθούν στον ήλιο το καλοκαίρι της μεσημεριανές ώρες, σήμερα στην Ελλάδα υπάρχει πανδημία έλλειψης βιταμίνης D3. Επιπλέον , επειδή στα ηλικιωμένα άτομα το δέρμα τους δεν φωτοσυνθέτει βιταμίνη D3 ο γεροντικός πληθυσμός της Ελλάδος είναι, κατά κανόνα, υποβιταμινικός D3.
H βιταμίνη D3 εκτός από τις πολύτιμες οστεοπροστατευτικές και τις λοιπές ευεργετικές για την υγεία ιδιότητες της, είναι μια ισχυρή ανοσορρυθμιστική και ανοσοπροστατευτική βιταμίνη, που συμπεριφέρεται σαν ορμόνη.
Η βιταμίνη D3 ευνοεί την παραγωγή χημικών ενώσεων μέσα στον οργανισμό, όπως οι ντεφενσίνες και η καθελισιδίνη, οι οποίες έχουν αντιικές ιδιότητες [2].
Παρατηρείται λοιπόν ότι, τα άτομα με υψηλά επίπεδα συγκέντρωσης βιταμίνης D3 στον οργανισμό τους δύσκολα προσβάλλονται από ιώσεις, ή αν προσβληθούν η νόσος περνάει σύντομα και χωρίς σημαντική βαρύτητα. Γι΄αυτό το λόγο στο τέλος του Οκτωβρίου πρέπει να μετρώνται τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3, που είναι ο κύριος μεταβολίτης της βιταμίνης D3.
Τα νοσοπροστατευτικά επίπεδα της βιταμίνης D3 υπάρχουν όταν, τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 κυμαίνονται μεταξύ των 60 και 80ng/ml (150 and 200 nmol/L). Τα επίπεδα των 60-80ng/ml προάγουν και τον φυσιολογικό ύπνο [2].
Προκειμένου να αποφασιστεί το πόση βιταμίνη πρέπει να παίρνει κανείς καθημερινά για να εξασφαλίσει τα επίπεδα των 60 έως 80ng/ml βασικό ρόλο παίζει η μέτρηση της 25 υδροξυβιταμίνης D3.
Πολλά συμπληρώματα βιταμίνης D3 είναι δυσαπορρόφητα, διότι περιέχουν φθηνή, συνθετική βιταμίνη D3 ήD2 ή περιέχουν έκδοχα και διάφορα χημικά συντηρητικά ή ελαιούχα έκδοχα σπορέλαιων γονιδιακά τροποποιημένων σπόρων.
Πρέπει να επιλέγεται ένα ευαπορρόφητο συμπλήρωμα φυσικής και όχι συνθετικής βιταμίνης D3, που φέρεται μέσα σε εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο. Αυτές τις ιδιότητες τις έχει το D3 Gkelin drops, του οποίου κάθε σταγόνα περιέχει 1000 ΙU. Το D3 Gklelin drops είναι κατάλληλο για όλες τις ηλικίες. Λεπτομέρειες για τη δοσολογία του σε όλες τις ηλικίες βλέπε D3 Gkelin drops.
Εφόσον δεν έχουν γίνει μετρήσεις της 25 υδροξυβιταμίνης D3 μπορούν τα άτομα άνω των 18 ετών να παίρνουν 5000 IU βιταμίνης D3 από τον Οκτώβριο μέχρι το τέλος Μαΐου.
Χορήγηση βιταμίνης C
Συνήθως τα άτομα που παθαίνουν οξείες ιογενείς λοιμώξεις, πχ. γρίπη, περιλαμβανομένης και της λοίμωξης από κορωνοϊό [COVID-19], έχουν έλλειψη βιταμίνης C και αύξηση των συγκεντρώσεων ελευθέρων ριζών και κυτταρικές δυσλειτουργίες [3].
Γι΄αυτό συνιστάται η προληπτική χορήγηση στους υγιείς βιταμίνης C από το στόμα σε δόση 3 γραμμάρια ή περισσότερα ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις.
Η βιταμίνη C εξουδετερώνει τις ελεύθερες ρίζες που κυκλοφορούν μέσα και έξω από τα κύτταρα, διατηρώντας τις φυσιολογικές λειτουργίες και ενισχύοντας τις φυσικές επουλωτικές δυνάμεις του ανθρώπινου οργανισμού.
Η βιταμίνη C αντιδρά επίσης με διαλυτοποιημένα ηλεκρόνια (solvatedelectrons) [e(aq)(-)] και μπορεί να τα μεταφέρει σε άλλα βιολογικά συστήματα. Ως εκ τούτου δρα ως ένας αποτελεσματικός μεσολαβητής των ηλεκτρονίων [4].
Χορήγηση μαγνησίου
Είναι πολύ σημαντικό να διατηρηθούν τα φυσιολογικά επίπεδα του μαγνησίου, διότι δρουν ανοσοπροστατευτικά.
Το μαγνήσιο εμπλέκεται άμεσα στους μηχανισμούς της κυτταρικής αντιοξειδωτικής άμυνας, αυξάνοντας τη δραστικότητα του σημαντικού ενζύμου της γλουταθειόνης υπεροξειδάσης (GPx). Αυτό το ένζυμο επιταχύνει την αντίδραση μεταξύ της γλουταθειόνης και των ελεύθερων ριζών, ιδιαίτερα του τοξικούυπεροξειδίου του υδρογόνου [5].
Συνιστάται η λήψη 400 mg ημερησίως κιτρικού ή μηλικού ή χηλικού η ταυρικού η θρεονικού ή χλωριούχου μαγνησίου, καθ΄όλη τη διάρκεια του φθινόπωρου και του χειμώνα [6].
Χορήγηση ψευδαργύρου
Ο ψευδάργυρος είναι απαραίτητος για την ομαλή λειτουργία του ανοσοποιητικού συστήματος [7]. Ιόντα ψευδαργύρου συμμετέχουν στη ρύθμιση των ενδοκυττάριων σηματοδοτικών οδών του έμφυτου και του προσαρμοστικού ανοσοποιητικού συστήματος.
Σινιστάται η λήψη της πιο ευαπορρόφητης μορφής ψευδαργύρου, που είναι οπικολινικός ψευδάργυρος [8], ο οποίος χορηγείται υπό μορφή καψουλών που περιέχουν και βιταμίνη C. Από τα συμπηρώματα ψευδαργύρου που κυκλοφορούν το Zincobell πληροί αυτές τις προδιαγραφές .
To Zincobell περιέχει 10 mg πικολινικού ψευδαργύρου και 119 mg βιταμίνης C, που αυξάνει επιπλέον την απορροφητικότητα του ψευδαργύρου από το έντερο.
Η δοσολογία του Zincobell είναι μια κάψουλα πρωί και βράδυ, καθ΄όλη τη διάρκεια του φθινόπωρου και του χειμώνα [Βλέπε: www.zinc.gr, Zincobell.
Αντιμετώπιση των σοβαρών περιπτώσεων λοίμωξης από COVID-19
Σε περίπτωση εκδήλωσης σοβαρών συμπτωμάτων της ίωσης από κορωναϊό (COVID-19), εκτός από την απομόνωση του ασθενούς σε ειδικό θάλαμο εντατικής θεραπείας χορηγούνται αντιικά φάρμακα και εφαρμόζονται υποστηρικτικά μέτρα διατήρησης των ζωτικών λειτουργιών του σώματος με στόχο την πρόληψη ή την αναχαίτιση της εγκατάστασης σήψης ή σηπτικού σοκ που καταλήγει σε ανεπάρκεια ζωτικών οργάνων του σώματος.
Δεδομένου ότι δεν υπάρχει ειδική θεραπεία της σήψης έχει βρεθεί ότι η ενδοφλέβια χορήγηση βιταμίνης C σε μεγάλες δόσεις, όσο το δυνατόν νωρίτερα μπορεί να αποτρέψει το μοιραίο στους πάσχοντες.
Στο ερώτημα γιατί μπορεί να επιβραδυνθεί δραματικά ή να σταματήσει η πορεία της λοίμωξης από κορωνοϊό, με την άμεση διαδεδομένη χρήση υψηλών δόσεων βιταμίνης C υπάρχει η εξής απάντηση..
Είναι γνωστή εδώ και πολλές δεκαετίες η ισχυρή αντιική δράση της βιταμίνης C [9].
Παρά τούτο, πολύ πρόσφατα, έχει χορηγηθεί με εντυπωσιακά αποτελέσματα ενδοφλεβίως βιταμίνης C σε πάσχοντες από σηπτικό σοκ και πάσχοντες από SARS.
Η σήψη είναι το επακόλουθο της κεραυνοβόλας παραγωγής αντιδραστικών ριζών οξυγόνου με εκτεταμένη ενδοθηλιακή, κυτταρική και μιτοχονδριακή βλάβη που οδηγεί προοδευτικά σε ανεπάρκεια οργάνων του σώματος.
Η σήψη σχετίζεται με οξεία έλλειψη βιταμίνης C. H ενδοφλέβια χορήγηση βιταμίνης C σε πειραματόζωα με προκλητή σήψη περιόρισε τις οργανικές βλάβες και βελτίωσε την επιβίωση των πειραματοζώων.
Επιπλέον έχει αποδειχτεί ότι υπάρχει συνεργική δράση της βιταμίνης C, των κορτικοστεροειδών(υδροκορτιζόνη) και της θειαμίνης (βιταμίνη Β1), όταν χορηγούνται με ενδοφλέβια έγχυση, που μπορεί να αναστρέψει τη δυσλειτουργία των οργάνων που συνοδεύει το σηπτικό σοκ [10].
Σε άτομα που έχουν αρχίσει να βρίσκονται σε κατάσταση σηπτικού σοκ, η έγκαιρη ενδοφλέβια έγχυση βιταμίνης C μαζί υδροκορτιζόνη και θειαμίνη (βιταμίνη Β1) δρα αποτελεσματικά στην πρόληψη της προοδευτικά εξελισσόμενης δυσλειτουργίας των οργάνων, περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής βλάβης και τον περιορισμό της θνησιμότητας των ασθενών με σήψη και σηπτικό σοκ (11, 12).
Δοσολογία βιταμίνης C, υδροκορτιζόνης και θειαμίνης σε ασθενείς με σηπτικό σοκ.
Μέχρι σήμερα δεν είναι σαφές ποια θεραπεία είναι η πιο αποτελεσματική στην αντιμετώπιση του σηπτικού σοκ. Το θεραπευτικό πρωτόκολλο ενδοφλέβιας χορήγησης βιταμίνης C που χρησιμοποιεί ο Δρ Paul Marik για την σήψη θα ήταν ένα καλό σημείο εκκίνησης, καθώς, όπως φαίνεται όσοι καταλήγουν από μια σοβαρή λοίμωξη COVID-19 πάσχουν από σηψαιμία και σηπτικό σοκ.
Η αναδρομική πριν και μετά κλινική μελέτη του Marik [1] έδειξε ότι, χορηγώντας σε ασθενείς ενδοφλεβίωςβιταμίνη C και ταυτόχρονα υδροκορτιζόνη και βιταμίνη Β1 (θειαμίνη) για δύο ημέρες μείωσε τη θνησιμότητα από 40% σε 8,5%. H θνησιμότητα από σηπτικό σοκ στις χαμηλού κατά κεφαλήν εισοδήματος χώρες φθάνει το 60% [1].
Το ακριβές πρωτόκολλο που χρησιμοποιήθηκε ήταν 200 mg θειαμίνης κάθε 12 ώρες, 1.500 mg ασκορβικού οξέος (βιταμίνη C) κάθε έξι ώρες και 50 mg υδροκορτιζόνης κάθε έξι ώρες [11].
Είναι σημαντικό ότι η θεραπεία δεν έχει παρενέργειες και είναι φθηνή, άμεσα διαθέσιμη και απλή στην εφαρμογή της.
Σύμφωνα με τον Marik, η βιταμίνη C και τα κορτικοστεροειδή έχουν ένα συνεργικό αποτέλεσμα, που είναι μέρος της εξήγησης του γιατί το σύνθετο πρωτόκολλό του είναι τόσο αποτελεσματικό.
Ακόμα, η απλή χρήση υψηλής δόσης βιταμίνης C ενδοφλεβίως έχει αποδειχθεί ότι βελτιώνει την επιβίωση σε ασθενείς με σήψη και οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια, μειώνοντας τη θνησιμότητα από 46% σε 30%[13].
Επίσης, μείωσε τον αριθμό των ημερών νοσοκομειακής νοσηλείας. Κατά μέσο όρο, όσοι έλαβαν βιταμίνη C είχαν την 28η ημέρα της νόσησης, τρεις ημέρες λιγότερες ημέρες παραμονής στη μονάδα εντατικής θεραπείας συγκριτικά με την ομάδα ασθενών που πήρε εικονικό φάρμακο
Κατά την 60ή ημέρα, η ομάδα υπό θεραπεία είχε περάσει, επίσης, επτά λιγότερες μέρες στο νοσοκομείο συνολικά -15 ημέρες σε σύγκριση με 22 των ατόμων της ομάδας που πήρα εικονικό φάρμακο [13].
Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση
1. Nanshan Chen1, Min Zhou2, Xuan Dong1, Jieming Qu2, Fengyun Gong3, Yang Han4, Yang Qiu5, Jingli Wang3, Ying Liu6, Yuan Wei 1, Jia’an Xia 1, Ting Yu 1, Xinxin Zhang 7, Li Zhang Epidemiological and Clinical Characteristics of 99 Cases of 2019 Novel Coronavirus Pneumonia in Wuhan, China: A Descriptive Study. Lancet , 395 (10223), 507-513, 2020 Feb 15
2. Davide Gatti , Luca Idolazzi, Angelo Fassio Vitamin D: Not Just Bone, but Also Immunity Minerva Med , 107 (6), 452-460 Dec 2016
3. S C Gominak Vitamin D Deficiency Changes the Intestinal Microbiome Reducing B Vitamin Production in the Gut. The Resulting Lack of Pantothenic Acid Adversely Affects the Immune System, Producing a “Pro-Inflammatory” State Associated With Atherosclerosis and Autoimmunity. Med Hypotheses. , 94, 103-7 Sep 2016
4. Nikola Getoff . Vitamin C: Electron Emission, Free Radicals and Biological Versatility . In Vivo , 27 (5), 565-70, Sep-Oct 2013
5. Anastasia A Zheltova , Maria V Kharitonova , Igor N Iezhitsa7, Alexander A Spasov . Magnesium Deficiency and Oxidative Stress: An Update Biomedicine (Taipei) , 6 (4), 20 Dec 2016
6. Mary P Guerrera1, Stella Lucia Volpe, Jun James Mao Therapeutic Uses of Magnesium Am Fam Physician , 80 (2), 157-62 2009 Jul 15
7. Ajibola A Awotiwon1, Olabisi Oduwole, Anju Sinha, Charles I Okwundu Zinc Supplementation for the Treatment of Measles in Children Cochrane Database Syst Rev. , 6 (6), CD011177 2017 Jun 20
8. S A Barrie, J V Wright, J E Pizzorno, E Kutter, P C Barron Comparative Absorption of Zinc Picolinate, Zinc Citrate and Zinc Gluconate in Humans. Agents Actions , 21 (1-2), 223-8, Jun 1987
9. Soraya Mousavi1, Stefan Bereswill1, Markus M Heimesaat1 Immunomodulatory and Antimicrobial Effects of Vitamin C Eur J Microbiol Immunol (Bp) , 9 (3), 73-79 2019 Aug 16eCollection 2019 Oct 3
10. Marik PE. Vitamin C for the treatment of sepsis: The scientific rationale. Pharmacol Ther. , 189, 63-70 Sep 2018
11. PE Marik et al. Hydrocortisone, Vitamin C, and Thiamine for the Treatment of Severe Sepsis and Septic Shock: A Retrospective Before-After Study. Chest 151 (6), 1229-1238. Jun 2017.
12. PE Marik. Hydrocortisone, Ascorbic Acid and Thiamine (HAT Therapy) for the Treatment of Sepsis. Focus on Ascorbic Acid. Nutrients , 10 (11) 2018 Nov 14
13. Alpha A. Fowler III, MD; et al. Effect of Vitamin C Infusion on Organ Failure and Biomarkers of Inflammation and Vascular Injury in Patients With Sepsis and Severe Acute Respiratory FailureThe CITRIS-ALI Randomized Clinical Trial.JAMA. 2019;322(13):1261-1270. doi:10.1001/jama.2019.11825
14. Junqiang Lei, Junfeng Li, Xun Li, Xiaolong Qi CT Imaging of the 2019 Novel Coronavirus (2019-nCoV) Pneumonia
Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης
Δρ.Δημήτριος Ν. Γκέλης
Iατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος
Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός Συγγραφέας, Ιατρικός Ερευνητής
ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Ιατρική Έρευνα, Συμπληρωματική Ιατρική
Διεύθυνση: ΦΛΑΜΠΟΥΡΟ ΛΟΥΤΡΑΚΙΟΥ ΚΟΡΙΝΘΙΑΣ
Τηλ: 6944280764, Email: pharmage@otenet.gr
www.gelis.gr, www.pharmagel.gr , www.orlpedia.gr , www.allergopedia.gr, d3gkelin.gr, www.vitaminb12.gr, www.zinc.gr, www.curcumin.gr
Αικατερίνη Γκέλη
Αικατερίνη ΓκέληΕχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη διαγνωστική με υπερήχους, κλασσική ακτινολογία παίδων και ενηλίκων, γναθοπροσωπική ακτινολογία, περιβαλλοντική ιατρική, ιατρική διατροφολογία, συμπληρωματική ιατρική.
Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.
Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση, παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.