Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης ΜD, ORL, DDS, PhD

Η ωτοσκλήρυνση είναι μια πρωτογενής οστεοδυστροφία της ωτικής κάψας ή μια διαταραχή του οστικού ανασχηματισμού ή αναδόμησης που εκδηλώνεται αποκλειστικά στο ανθρώπινο κροταφικό οστό, όπου προκαλεί μικρές οστικές αλλοιώσεις. Αυτές  οφείλονται σε ανώμαλη απορρόφηση και επαναδόμηση  του οστού.

Σύμφωνα με τις υπάρχουσες μελέτες  η  ωτοσκλήρυνση είναι μια διαδικασία αναδιαμόρφωσης των οστών (remodeling), που είναι μοναδική μόνο για την ωτική κάψα. Παρόλο που δεν παρατηρείται εμφανής οστική αναδιαμόρφωση στην ωτική κάψα υπό κανονικές συνθήκες, η αναδιαμόρφωση στην ωτοσκλήρυνση ξεκινά όταν, ορισμένοι μοριακοί παράγοντες ενεργοποιούν την κάψα σε ορισμένους ασθενείς, που έχουν γενετικές ή/και περιβαλλοντικές προδιαθέσεις. Τα συμπτώματα εξαρτώνται από τη θέση και την έκταση των ωτοσκληρωτικών εστιών. Ως εκ τούτου, κλινικά το πιο σχετικό σύμπτωμα για τη νόσο είναι η βαρηκοΐα αγωγιμότητας  λόγω της σταδιακής ωτοσκλήρυνσης με καθήλωση της βάσης του αναβολέα[1].

Σε άλλους ασθενείς η νόσος εντοπίζεται σε κάποια περιοχή του κοχλία. Ως κοχλιακή ωτοσκλήρυνση ορίζεται ως η ωτοσκλήρυνση που εντοπίζεται στην ωτική κάψα που περιλαμβάνει το κοχλιακό ενδόστεο και προκαλεί νευροαισθητήρια απώλεια ακοής ή απώλεια ακοής μικτού τύπου. Έχει αποδειχθεί ξεκάθαρα ότι, όταν η ωτοσκλήρυνση είναι αρκετά σοβαρή ώστε να προσβάλλει το κοχλιακό ενδόστεο, συνήθως καθηλώνει και τον αναβολέα[1].

Η συμμετοχή του έσω αυτιού στην ωτοσκλήρυνση περιγράφεται ως εκφυλιστικές αλλαγές  του  σπειροειδούς συνδέσμου του κοχλία, της αγγειώδους ταινίας (stria vascularis), του οργάνου του Corti και των κοχλιακών νευρώνων[2].

Το ακριβές αίτιο της ωτοσκλήρυνσης παραμένει άγνωστο. Η ωτοσκλήρυνση, στις περισσότερες περιπτώσεις  είναι μια κληρονομική πάθηση, που σημαίνει ότι μπορεί να μεταδοθεί από τον ένα ή τους δύο γονείς στα παιδιά τους.  Συνήθως ξεκινά στην εφηβεία ή στις αρχές της τρίτης δεκαετίας και επηρεάζει τις γυναίκες περισσότερο από τους άνδρες. Συχνά εξελίσσεται πιο γρήγορα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Είναι η πιο συνηθισμένη αιτία απώλειας ακοής σε ενήλικες και επηρεάζει περίπου 1 στους 200 ανθρώπους.

Ειδικότερα, η ωτοσκλήρυνση μπορεί να προσβάλλει το οστάριο του αναβολέα μέσα στην ωτική κάψα ή να εμφανιστεί στο οστό γύρω και μέσα στον κοχλία του λιθοειδούς οστού. Ανάλογα με το σημείο εντοπισμού της ωτοσκληρυντικής βλάβης προκαλείται βαρηκοΐα αγωγιμότητας, ή βαρηκοΐα μεικτού τύπου ή νευραισθητήρια βαρηκοΐα που ανιχνεύονται άμεσα με την ακοομέτρηση, την τυμπανομετρία και την καταγραφή των μειωμένων ή χαμένων ακουστικών αντανακλαστικών. Η ωτοσκληρυντικές εστίες χαρακτηρίζονται από έλλειψη κατάλληλης αναδιαμόρφωσης του νεοσχηματιμένου δοκιδωτού οστού και τη δημιουργία οστού ανώμαλης, σκληρυντικής δομής[3].

Αν και εξακολουθούν να χρησιμοποιούνται παραδοσιακές διαγνωστικές μέθοδοι διάγνωσης της ωτοσκλήρυνσης, οι βελτιώσεις στην τεχνολογία και την έρευνα έχουν ανοίξει το δρόμο για πρόσθετες διαγνωστικές τεχνικές και προόδους. Η πρώιμη διάγνωση της ωτοσκλήρυνσης μπορεί να συμβεί μέσω της κατανόησης της αιτίας, των παραγόντων κινδύνου και των τρεχουσών διαγνωστικών εξετάσεων.

Η διάγνωση είναι συνήθως κλινική, βασισμένη στα ευρήματα του ιατρικού ιστορικού, την κλινική εξέταση, και τον ακοομετρικό και τυμπανομετρικό  έλεγχο του ασθενούς [4]. Ωστόσο, η αξονική τομογραφία υψηλής ανάλυσης και η μαγνητική τομογραφία έχουν παίξει σημαντικό ρόλο στη διάγνωση και τη θεραπευτική προσέγγιση της ωτοσκλήρυνσης και στην υποβοήθηση της διαφορικής διάγνωσης, από τη νόσο του Paget [5], την ατελή οστεογένεση (σύνδρομο van der Hoeve) με μια κλασική τριάδα, ήτοι: απώλειας ακοής (αγωγιμότητας, μικτή ή νευραισθητήρια), αυθόρμητα κατάγματα οστών και μπλε απόχρωση του  σκληρού χιτώνα των οφθαλμών [6, 7], την οστεοπέτρωση[8] και τη νόσο του Μeniere. H νόσος του Meniere που παρατηρείται περιστασιακά σε ωτοσκληρυντικoούς  ασθενείς μπορεί να μην προκαλείται από ωτοσκλήρυνση, αλλά μάλλον από μοριακό ελάττωμα που οδηγεί σε ενδολεμφικό ύδρωπα ή/και κλινική ωτοσκλήρυνση[9].

Η πρώιμη διάγνωση της ωτοσκλήρυνσης έχει εξαιρετικές πιθανότητες να αναστραφεί η νόσος μα την ορθή χρησιμοποίηση του Florigkel.  Η ωτοσκλήρυνση συνδέεται συχνά με την ατελή οστεογένεση

Σημεία  και συμπτώματα ωτοσκλήρυνσης

Η έναρξη των συμπτωμάτων εμφανίζεται συνήθως στις αρχές της τρίτης δεκαετίας της ζωής, αλλά η εμφάνιση δεν είναι ασυνήθιστη και στο 15 έτος Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν αργά προοδευτική απώλεια ακοής, η οποία είναι αμφοτερόπλευρη στο 70% των περιπτώσεων. Οι πάσχοντες μπορεί να να αναφέρουν βελτίωση της ακουστικής τους ικανότητας σε θορυβώδη περιβάλλοντα, ένα φαινόμενο γνωστό ως Paracusis of Willis [10].

Ο ίλιγγος είναι ασυνήθιστος. Αν προκληθούν αιθουσαία συμπτώματα αποδίδονται σε εκφύλιση νευρώνων, πλησίον ενεργών ωτοσκληρυντικών εστιών και παραβίαση της ροής της ενδολέμφου[11]. Μελέτες δείχνουν ότι σχεδόν οι μισοί από τους ασθενείς με ωτοσκλήρυνση εμφανίζουν δυσλειτουργία του αιθουσαίου συστήματος κατά τη διάρκεια της διαδικασίας της νόσου. Ο αιθουσαίος έλεγχος όπως ο θερμιδικός έλεγχος, το oVEMP και το cVEMP έχουν βρεθεί ότι είναι μη φυσιολογικά σε ασθενείς με ωτοσκλήρυνση, ακόμη και αν οι ασθενείς είναι ασυμπτωματικοί [12]. Επομένως, ο αιθουσαίος έλεγχος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν ένας ασθενής με ωτοσκλήρυνση παρουσιάζει ζάλη.

To 22.9% των ασθενών με ωτοσκλήρυνση πάσχει και από εμβοές των αυτιών. Ωστόσο, η ύπαρξη εμβοών και η σοβαρότητά τους δεν συσχετίστηκαν με το βαθμό απώλειας ακοής[13].

 Οι εμβοές  της ωτοσκλήρυνσης  συχνά υποχωρούν μετά από επιτυχή χειρουργική αντιμετώπιση ή θεραπεία με συμπληρωματική χορήγηση φθοριούχου νατρίου, ανθρακικού ασβεστίου , βιταμίνης D3, βιταμίνης Κ2 και κιτρικού μαγνησίου (Florigkel). [Βλέπε: ΕΜΒΟΕΣ ΤΩΝ ΑΥΤΙΩΝ ΑΠΟ ΩΤΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗ.

Διάγνωση της ωτοσκλήρυνσης

H διάγνωση τίθεται μετά από πλήρη και λεπτομερή ωτορινολαρυγγολογική εξέταση,  ακοομετρικό έλεγχο, τυμπανομετρία και έλεγχο των ακουστικών αντανακλαστικών. Η αξονική τομογραφία (CT) του κροταφικού οστού μπορεί συχνά να δείξει εστίες apomet;allvshw στην ωτική κάψα, στις περιπτώσεις κοχλιακής ωτοσκλήρυνσης[14].

Σημασία του σημείου του Schwartze στη διάγνωση και θεραπεία της ωτοσκλήρυνσης

 Στα άτομα με ωτοσκλήρυνση το τύμπανο του αυτιού τους, συνήθως φαίνεται φυσιολογικό. Όμως, σε ποσοστό περίπου  μέχρι 10% των ασθενών μπορεί να εμφανιστεί στο κοχλιακό ακρωτήριο του τυμπάνου υπεραιμία, η οποία οφείλεται σε αναστομώσεις μεταξύ των αποσκληρυντικών  εστιών (με επιφανειακές φλεβικές λίμνες) και των αγγείων του υποβλεννογόνου του κοχλιακού ακρωτηρίου, που μπορεί να φανεί μέσω της τυμπανικής μεμβράνης. Αυτό το σημείο λέγεται σημείο του Schwartze[15, 16].

Το  σημείο του  Schwartze περιγράφεται και ως  ένας κοκκινωπός αποχρωματισμός πάνω από το ακρωτήριο που φαίνεται πέρα ​​από την άθικτη τυμπανική μεμβράνη. Το σημείο του Schwartze είναι επίσης γνωστό ως κόκκινο ξεθώριασμα του χρώματος του πτερώματος του πτηνού Flamingo (Flamingo sign), το οποίο  πιστεύεται ότι σχετίζεται με την ωτοσπογγίωση που είναι η ενεργή φάση της ωτοσκλήρυνσης[16, 17].

Το σημείο του  Schwartze πήρε το όνομά του από τον Γερμανό ωτολόγο Hermann Schwartze (1837-1910), ο οποίος, στην εποχή του, ήταν ο πρώτος καθηγητής ωτολογίας στη Γερμανία. Το έργο του επικεντρώθηκε σε διάφορες ωτολογικές ασθένειες, μία από τις οποίες είναι η αγκύλωση του αναβολέα,  που τώρα είναι γνωστή ως ωτοσκλήρυνση, ένα όνομα που ορίστηκε αρκετά χρόνια αργότερα από τον Adam Politzer. Η σύγχρονη βιβλιογραφία  πιστώνει στον Hermann Schwartze την ανακάλυψη του  χαρακτηριστικού χρωματισμού του ακρωτηρίου της τυμπανικής μεμβράνης που σχετίζεται με την ωτοσκλήρυνση, αλλά παραμένει ασαφές εάν χρησιμοποίησε ο ίδιος τον όρο[18].

Το 2006 ο Nakashima Τ και οι συνεργάτες του, σε μια προοπτική μελέτη ασθενών με ωτοσκλήρυνση,  διερεύνησαν το σημείο του   Schwartze με μετρήσεις της ροής του αίματος στο ακρωτήριο του τυμπάνου ασθενών με  κοχλιακή ωτοσκλήρωση. Η έρευνα περιέλαβε  πέντε ασθενείς με κοχλιακή ωτοσκλήρωση και πέντε άτομα ελέγχου. Παρατήρησαν με αξονική τομογραφία σημαντική απασβέστωση γύρω από τον κοχλία των ασθενών με κοχλιακή ωτοσκλήρυνση. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε κάποια αναγνωρίσιμη βλάβη στην ωοειδή θυρίδα σε δύο ασθενείς. Ένας ασθενής είχε μεικτού τύπου βαρηκοΐα  και τέσσερις ασθενείς είχαν νευραισθητήρια βαρηκοΐα χωρίς διάκενο αέρα-οστού.

 Διερευνήθηκε η σχέση μεταξύ των ευρημάτων των αξονικών τομογραφιών  και της παρουσίας ή απουσίας του σημείου του Schwartze. Η ροή του αίματος στο ακρωτήριο μετρήθηκε μέσω της τυμπανικής μεμβράνης χρησιμοποιώντας ροομετρία κηλίδων λέιζερ και ροομετρία Doppler με λέιζερ. Το κοκκίνισμα του τυμπάνου  του σημείου του  Schwartze είναι πιθανό να οφείλεται σε αυξημένη ροή αίματος.

Τελικά, το σημείο του  Schwartze συσχετίστηκε σημαντικά με τις ωτοσκληρυντικές  βλάβες που εισβάλλουν στο ακρωτήριο. Οι ασθενείς με ωτοσκλήρυνση και με το σημείο του Schwartze εμφάνισαν αυξημένη και παλλόμενη ροή αίματος στο ακρωτήριο.  Η αξονική τομογραφία έδειξε ότι η κοχλιακή ωτοσκλήρυνση μπορεί να υπάρξει χωρίς την βλάβη της  ωοειδούς θυρίδας. Το σημείο του  Schwartze μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως σημείο  της ωτοσκληρωτικής εισβολής στο ακρωτήριο [19].

Οι Morteza Nourollahian και Shirin Irani.  Δημοσίευσαν  περίπτωση γυναίκας ηλικίας  είκοσι δύο ετών με αμφοτερόπλευρη απώλεια ακοής και με  αμφοτερόπλευρο θετικό σημείο του Schwartze με άθικτη τυμπανική μεμβράνη[15].

 Η  ακοομετρική αξιολόγηση της ασθενούς έδειξε βαρηκοΐα αγωγιμότητας  με ουδό λήψης ομιλίας 50 dB και 30 dB για το δεξί και αριστερό αυτί αντίστοιχα. Χορήγησαν στην ασθενή  φθοριούχο νάτριο σε δόση 8mg  κάθε 8 ώρες, επί τρεις μήνες. Παρατήρησαν  μερική βελτίωση της ακουστικής ικανότητας της ασθενούς, όσο διήρκεσε η  θεραπεία και κατά την ωτοσκοπική εξέταση, παρατηρήθηκε μείωση του σημείου του  Schwartze[15].

 Στη συνέχεια προγραμματίστηκε η αναβολοτομή (Δημιουργία μιας μικρής οπής που δημιουργείται με λέιζερ ή μικροτρυπάνι αρκετά μεγάλη για την τοποθέτηση μιας πρόθεσης εμβόλου)[20]  για το δεξί αυτί (το χειρότερο αυτί, όσον αφορά την ακοή και τις εμβοές). Η χειρουργική επέμβαση κατέληξε αίσια  και αποδείχτηκε ότι βελτιώθηκε η ακοή.  Οι εμβοές  έσβησαν και στο δεξί αυτί έφυγαν  εντελώς και ο ουδός λήψης ομιλίας έχει αλλάξει από 45 dB προεγχειρητικά σε 10 dB μετεγχειρητικά[15].

Φαίνεται ότι  η προεγχειρητική χορήγηση φθοριούχου νατρίου ευνοεί τη πρόκληση καλύτερων μετεγχειρητικών αποτελεσμάτων  στα άτομα με ωτοσκλήρυνση και μπορεί να βελτιώσει ή να σταθεροποιήσει την ωτοσκλήρυνση[15].

Η παραδοσιακή θεραπεία της ωτοσκλήρυνσης είναι  η χειρουργική επέμβαση στο ωτικό οστάριο του αναβολέα (αναβολεκτομή, αναβολοτομή), η οποία  μπορεί να εφαρμοστεί, όπου υπάρχει ένδειξη. Όπου υπάρχουν αντενδείξεις χειρουργικής αποκατάστασης της ακουστικής ικανότητας των ασθενών με ωτοσκλήρυνση, οι ασθενείς μπορεί  να εφαρμόσουν ακουστικό βαρηκοΐας. Φαρμακευτικά μπορεί να χρησιμοποιηθεί κάποιο διφωσφονικό φάρμακο, το οποίο ασκεί αντιαπορροφητικό αποτέλεσμα, προκαλώντας οστεοκλαστική απόπτωση. Τα διφωσφονικά και ιδιαιτέρως τα νεώτερα έχουν χρησιμοποιηθεί στην ωτοσκλήρυνση. Η αποτελεσματικότητα των διφωσφονικών για την αναστολή της αναδιαμόρφωσης των οστών στην ωτοσκλήρυνση παραμένει ασαφής. Ανασκοπώντας τη βιβλιογραφία, υπάρχουν σημαντικές παραλλαγές στον πειραματικό σχεδιασμό και λίγες μελέτες αποδεικτικών στοιχείων υψηλού επιπέδου[21].

Επίσης η λήψη κάποιου διφωσφονικού φαρμάκου μπορεί να συνοδευτεί από δυσάρεστες ανεπιθύμητες παρενέργειες[22].

Ευεργετικά αποτελέσματα έχει επιδείξει σε άτομα με ωτοσκλήρυνση  το συμπλήρωμα διατροφής  φθοριούχου  νατρίου, το οποίο χρησιμοποιείται για τη θεραπεία ή την ανακοπή της ωτοσκλήρυνσης  σε συνδυασμό με ανθρακικό ασβέστιο τη βιταμίνη D3, βιταμίνη Κ2, κιτρικό μαγνήσιο (Florigkel), χωρίς να προκαλεί παρενέργειες

Στις πολύ προχωρημένες περιπτώσεις ωτοσκλήρυνσης μπορεί να τοποθετηθεί κοχλιακό εμφύτευμα.  Η κοχλιακή εμφύτευση στην πολύ προχωρημένη ωτοσκλήρυνση προσφέρει  σημαντικά κέρδη στις βαθμολογίες διάκρισης της ομιλίας[23].

Θεραπεία της ωτοσκλήρυνσης με φθοριούχο νάτριο,   ανθρακικό ασβέστιο, βιταμίνη D3, βιτακίνη Κ2, και κιτρικό μαγνήστιο (Florigkel)

Η  χειρουργική επέμβαση παραμένει μια θεραπευτική επιλογή για τα άτομα με  ωτοσκλήρυνση, όταν η ενεργός φάση της νόσου σταθεροποιείται ακόμη και μετά από μια χορήγηση  σύντομης διάρκειας  με Florigkel, που καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό.

Το φθοριούχο νάτριο χρησιμοποιείται από το 1965 σε μια προσπάθεια να επιβραδυνθεί ή να σταματήσει η επιδείνωση της  νευροαισθητήριας βαρηκοΐας  σε ασθενείς με σταδιακή ωτοσκλήρυνση ή μετά από αναβολεκτομή, καθώς και σε ασθενείς με καθαρή κοχλιακή ωτοσκλήρυνση.

Η θεραπευτική  αντιμετώπιση της ωτοσκλήρυνσης  με φθοριούχο νάτριο  στοχεύει στην πρόληψη ή τουλάχιστον στην ελαχιστοποίηση της εξέλιξης της νόσου κατά την προσπάθεια αποκατάστασης της ακοής. Η συμπληρωματική χορήγηση φθοριούχου νατρίου, ασβεστίου, βιταμίνης D3, βιταμίνης Κ2 και μαγνησίου (Florigkel) ή   καποιου διφωσφονικού φαρμάκου μπορεί να είναι μια ουσιαστική θεραπευτική προσέγγιση αντιμετώπισης της ωτοσκλήρυνσης[24].

Σύμφωνα με την εμπειρία του συγγραφέα, του παρόντος άρθρου που χρησιμοποιεί το φθοριούχο νάτριο στους ωτοσκληρυντικούς ασθενείς του, τα τελευταία 40 χρόνια, αν ένα άτομο με ωτοσκλήρυνση δεν επιθυμεί να χειρουργηθεί μπορεί να παίρνει καθημερινά, αν έχει σωματικό βάρος πάνω από 75 κιλά, μια κάψουλα φθοριούχου νατρίου (Florigkel) ανά οκτάωρο, με το φαγητό, για τρία χρόνια, ελέγχοντας την ακουστική του ικανότητα με ακοομέτρηση κάθε 3 μήνες τον πρώτο χρόνο και κάθε 6 μήνες τα υπόλοιπα δύο χρόνια. Αν ο ασθενής έχει βάρος κάτω των 75 Kg, τότε μπορεί να παίρνει μια κάψουλα πρωί και βράδυ με τον ίδιο τρόπο  επί τρία χρόνια.

Η εκτεταμένη διεθνής κλινική εμπειρία σε χιλιάδες ασθενείς με αυτή τη θεραπεία έχει αποδείξει την αξία της στη διακοπή της προηγουμένως προοδευτικής νευροαισθητηριακής απώλειας ακοής. Για μεγάλο χρονικό διάστημα υπήρχαν εκείνοι που αντιτάχθηκαν σε αυτή τη θεραπεία, βασιζόμενοι στο ότι δεν είχε αποδειχθεί επαρκώς με διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες η αποτελεσματικότητα της θεραπείας με φθοριούχο νάτριο. Όμως όλοι αυτοί έχον λάβει απάντηση τη μελέτη του Bretlau στη Δανία και του Fisch από την Ελβετία.  Και οι δύο ερευνητές επιβεβαίωσαν σε μικρές ομάδες την αξία του φθοριούχου νατρίου με διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες [25].

Εκτεταμένη έρευνα από τον καθηγητή Petrovic από το Στρασβούργο, ενώ βρισκόταν στο εργαστήριό μιας ιστοκαλλιέργειας στο Πανεπιστήμιο Northwestern έδειξε τη δράση του φθοριούχου νατρίου στα οστά. Μια όμορφα σχεδιασμένη μελέτη με ραδιενεργό στρόντιο από τους Linthicum, House και Althaus έδειξε την αξία της στην προώθηση της ωρίμανσης μιας σπογγιακής εστίας.  Ο G E Shambaugh Jr [25]  Αναφέρει ότι  δεν υπάρχει κάποιος λόγος να διστάζουμε να συνταγογραφούμε αυτό το χρήσιμο, αποτελεσματικό και ασφαλές φάρμακο για την προώθηση της ωρίμανσης των ωτοσπογγιακών βλαβών, και επομένως για την επιβράδυνση ή τη διακοπή της εξέλιξης της νευροαισθητήριας απώλειας ακοής.

Το 1986 ο Forquer BD, Linthicum FH και Bennett C. Εξέτασαν την αποτελεσματικότητα του φθοριούχου νατρίου σε ενενήντα τέσσερις ασθενείς με κοχλιακή ωτοσκλήρυνση και ενενήντα οκτώ ασθενείς με σταδιακή ωτοσκλήρυνση και νευροαισθητήρια βαρηκοΐα. Το φθοριούχο νάτριο σταμάτησε ή επιβράδυνε την εξέλιξη της νευροαισθητήριας βαρηκοΐας στο 63% των ασθενών με κοχλιακή ωτοσκλήρωση και στο 46% των ασθενών με σταδιακή ωτοσκλήρυνση. Ο μοναδικός παράγοντας που προέβλεψε καλύτερα ποιοι ασθενείς θα ανταποκρινόταν πιο ευνοϊκά στη θεραπεία ήταν ο ρυθμός εξέλιξης πριν από τη θεραπεία. Η θεραπεία με φθοριούχο νάτριο ήταν επιτυχής για το 79% των ασθενών που έχασαν την ακοή τους με ρυθμό 5 dB ή περισσότερο ετησίως σε μία ή περισσότερες από τις συχνότητες ομιλίας. Το εύρημα ότι οι ασθενείς με ταχύτερους ρυθμούς εξέλιξης ανταποκρίθηκαν πιο ευνοϊκά στη θεραπεία με φθοριούχο νάτριο υποδηλώνει ότι οι ασθενείς με τις πιο ενεργές ωτοσπογγιακές διεργασίες θα ανταποκρίνονται περισσότερο στη θεραπεία [26].

Σχέση της ωτοσκλήρυνσης με την οστεοπόρωση και τη θεραπεία της ωτοσκλήρυνσης με φθοριούχο νάτριο

Η ωτοσκλήρυνση  και η οστεοπόρωση είναι μεταβολικές ασθένειες των οστών. Έχουν παρατηρηθεί ομοιότητες  μεταξύ της οστεοπόρωσης και  της ωτοσκλήρυνσης, συμπεριλαμβανομένης μιας παρόμοιας συσχέτισης με το γονίδιο COL1A1. Το 2004 η Amy E Clayton  και οι συνεργάτες ερεύνησαν  την πιθανή κλινική σχέση μεταξύ αυτών των δύο κοινών διαταραχών των οστών. Κάνοντας αναδρομική μελέτη, εξετάστηκαν τα ιατρικά διαγράμματα 100 γυναικών ηλικίας 50 έως 75 ετών, που είχαν υποβληθεί σε αναβολεκτομή για ωτοσκλήρυνση και σημείωσαν τον  επιπολασμό της οστεοπόρωσης σε αυτές τις γυναίκες. Ομοίως, προσδιόρισαν τον  επιπολασμό της οστεοπόρωσης σε μια ομάδα ελέγχου 100 γυναικών ηλικίας 50 έως 75 ετών με πρεσβυκουσία. Δεκαπέντε από τις 100 γυναίκες με ωτοσκλήρυνση είχαν ταυτόχρονη διάγνωση οστεοπόρωσης σε σύγκριση με τέσσερις από τις 100 γυναίκες με πρεσβυκουσία, αποδίδοντας σημαντική κλινική συσχέτιση (p = 0,007) μεταξύ ωτοσκλήρυνσης και της  οστεοπόρωσης[27].

Επίσης, έχει βρεθεί ότι υπάρχει σχέση  μεταξύ ωτοσκλήρυνσης  και οστεοπόρωσης με μελέτη της οστικής πυκνότητας ασθενών με ωτοσκλήρυνση και ότι οι βαθμολογίες T των ασθενών με ωτοσκλήρυνση ήταν μικρότερες από αυτές του  φυσιολογικού  πληθυσμού[28].

Άλλωστε όπως περιγράφηκε με μια  συστηματική ανασκόπηση και μετα-ανάλυση υπάρχει σημαντική συσχέτιση μεταξύ οστεοπόρωσης και απώλειας της ακουστικής ικανότητας[29].

Τα τελευταία 10 χρόνια, οι έρευνες της φυσιολογίας και παθοφυσιλογίας της οστικής πυκνότητας και της οστεοπόρωσης έδειξαν τα ευεργετικά αποτελέσματα της χορήγησης μαγνησίου, βιταμίνης D3 και βιταμίνης Κ2 σε άτομα με οστεοπενία και οστεοπόρωση.

Η λήψη συμπληρωμάτων βιταμίνης D3 είναι απαραίτητη σε ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο κατάγματος ή έχουν έλλειψη ή ανεπάρκεια βιταμίνης D3.  Η βιταμίνη Κ2  και το μαγνήσιο φαίνεται να εμπλέκονται στον μεταβολισμό των οστών. Τα υπάρχοντα δεδομένα  υποδηλώνουν ότι η συμπλήρωματική χορήγηση βιταμίνης Κ2  μπορεί να βελτιώσει την ποιότητα των οστών και να μειώσει τον κίνδυνο κατάγματος σε οστεοπορωτικούς ασθενείς, ενισχύοντας δυνητικά την αποτελεσματικότητα του ασβεστίου και της βιταμίνης D3. Η έλλειψη ή η ανεπάρκεια του μαγνησίου  θα μπορούσε να επηρεάσει αρνητικά την υγεία των οστών και των μυών [30].

Βρέθηκε επίσης ότι, η συνδυασμένη χορήγηση βιταμίνης D3 και βιταμίνης Κ2, σε σύγκριση με τη χορήγηση ασβεστίου  φαίνεται να είναι χρήσιμη για την αύξηση της οστικής πυκνότητας  της οσφυϊκής μοίρας της σπονδυλικής στήλης σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπόρωση[31].

Βάσει αυτών των δεδομένων μπορεί να συγχορηγηθούν  στους ωτοσκληρυντικούς ασθενείς, ως συμπλήρωματική θεραπεία οι κάψουλες  του Florigkel, που περιέχουν φθοριούχο νάτριο,  ανθρακικό ασβέστιο ανθρακικό  μαγνήσιο, βιταμίνη D3 και βιταμίνη Κ2.

Ενδείξεις χορήγησης του Florigkel

Tο Florigkel χορηγείται: Α. Σε ασθενείς με ωτοσκλήρυνση επί τρίμηνο,  προ της χειρουργικής θεραπείας. Το φθοριούχο νάτριο χρησιμοποιείται τώρα εδώ και 59 χρόνια σε μια προσπάθεια να επιβραδυνθεί ή να σταματήσει η επιδείνωση της  νευροαισθητήριας βαρηκοίας  σε ασθενείς με σταδιακή ωτοσκλήρυνση ή μετά από αναβολεκτομή, καθώς και σε ασθενείς με καθαρή κοχλιακή ωτοσκλήρυνση. Η εκτεταμένη κλινική εμπειρία σε χιλιάδες ασθενείς παγκοσμίως  με αυτή τη θεραπεία έχει αποδείξει την αξία της στη διακοπή της σταδιακής μείωσης της ακουστικής ικανότητας των ασθενών με ωτοσκλήρυνση.

Όπως απέδειξαν  ο J R Causse και συνεργάτες  (1993)  η χορήγηση φθοριούχου νατρίου  σε άτομα με  ωτοσπογγίωση-ωτοσκλήρυνση  επηρεάζει τις υποκείμενες οστικές αλλαγές στον λαβύρινθο του εσωτερικού αυτιού, ώστε να σταματήσει ή να αποτραπεί η απώλειας της ακοής. Το φθοριούχο νάτριο είναι ένας αναστολέας ενζύμου και μειώνει την οστεοκλαστική απορρόφηση των οστών και, εάν η δόση είναι μεγαλύτερη από 60 mg την ημέρα, μπορεί να αναδομήσει το ψευδο-αβερσιανό  οστό[32].

Ο Bretlau P και οι συνεργάτες (1989)  μελέτησαν την  επίδραση της θεραπείας με φθοριούχο νάτριο σε 95 ασθενείς με ωτοσπογγίωση-ωτοσκλήρυνση με μια προοπτική κλινική διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα έδειξαν στατιστικά σημαντικά  μεγαλύτερη επιδείνωση της απώλειας ακοής στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου από ό,τι στην ομάδα που έλαβε ενεργά θεραπεία με 40 mg φθοριούχου νατρίου ημερησίως. Αυτά τα αποτελέσματα υποστηρίζουν την άποψη ότι το φθοριούχο νάτριο μπορεί να αλλάξει τις ωτοσπογγιωτικές, ενεργές βλάβες σε πιο πυκνές, ανενεργές ωτοσκληρυντικές αλλοιώσεις[33].

Το 2012 ο Andy de Oliveira Vicente  και οι συνεργάτες του  σε μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη, διπλή-τυφλή μελέτη, στην οποία συμμετείχαν 26 ασθενείς με κλινική διάγνωση, ακοομετρικό έλεγο  και αξονική τομογραφία ωτοσκλήρυνσης βρήκαν ότι, μετά από έξι μήνες χορήγησης φθοριούχου νατρίου , η ακοομετρική αξιολόγηση διατήρησε τα ίδια όρια ακοής, υποδηλώνοντας σταθεροποίηση των ωτοσπογγιακών βλαβών[34].

Ο Derks και οι συνεργάτες (2001) μελέτησαν την πρόοδο της νευροαισθητήριας απώλειας ακοής (SNHL) σε ασθενείς με κοχλιακή ωτοσκλήρυνση και συνέκριναν τα αποτελέσματα σε  19 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με φθοριούχο νάτριο  για 1-5 χρόνια και 22 μάρτυρες χωρίς θεραπεία. Οι αξονικές τομογραφίες οκτώ ασθενών πριν και μετά τη θεραπεία με φθοριούχο νάτριο  αξιολογήθηκαν οπτικά. Η θεραπεία με φθοριούχο νάτριο  σταμάτησε την εξέλιξη της νευραισθητήριας βαρηκοίας στις χαμηλές  συχνότητες (250, 500 και 1.000 Hz) (p < 0,001) και  στις υψηλές (2 και 4 kHz) (p = 0,008) συχνότητες. Φάνηκε ότι, η θεραπεία ήταν πιο αποτελεσματική για τις υψηλότερες συχνότητες στα άτομα με αρχική νευραισθητήρια βαρηκοία  < 50 dB.

 Η χορήγηση φθοριούχου νατρίου  για 4 χρόνια δεν φάνηκε να είναι ανώτερη από μια μικρότερη περίοδο θεραπείας 1-2 ετών. Για έξι ασθενείς που παρακολουθήθηκαν μετά τη διακοπή της θεραπείας με φθοριούχο νάτριο, υπήρξε ελάχιστη επιδείνωση της νευραισθητήριας βαρηκοΐας. Δεν υπήρχε σαφής σχέση μεταξύ του μεγέθους και της θέσης των ωτοσπογγιακών αλλοιώσεων στην αξονική τομογραφία και της σοβαρότητας της νευραισθητήριας βαρηκοΐας. Η παρακολούθηση αξιολόγηση με αξονική τομογραφία  δεν παρείχε αξιόπιστες πληροφορίες σχετικά με την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με το φθοριούχο νάτριο[35].

Σήμερα δεν υπάρχει κανένας λόγος να διστάζουμε να συνταγογραφούμε αυτό το χρήσιμο, αποτελεσματικό και ασφαλές φάρμακο για την προώθηση της ωρίμανσης των ωτοσπογγιακών-ωτοσκληριντικών βλαβών, και επομένως για την επιβράδυνση ή τη διακοπή της εξέλιξης της νευροαισθητήριας απώλειας ακοής, συνεπεία της ωτοσκλήρυνσης[32].

Β. Σε ασθενείς με αρχόμενη ωτοσκλήρυνση με  μικρού έως μέτριου βαθμού βαρηκοΐα. Η χορήγηση γίνεται επί τρίμηνο, οπόταν επαναξιολογείται με ακοομετρία και τυμπανομετρία η ακουστική ικανότητα του ασθενούς. Εάν υπάρχει βελτίωση ο ασθενής συνεχίζει τη λήψη μιας κάψουλας Florigkel επί τρία χρόνια, εξετάζοντας την ακουστική του ικανότητα κάθε έξι μήνες. Η έρευνα έδειξε ότι το φθοριούχο νάτριο  έχει σταθεροποιητική επίδραση στην πρώιμη ωτοσκλήρυνση. Το φθοριούχο νάτριο, στην πραγματικότητα, σταματά τη διαδικασία της νόσου σε περισσότερο από το 60 τοις εκατό των αυτιών σε 2 χρόνια παρακολούθησης και σε περισσότερο από το 50 τοις εκατό σε 5 χρόνια[36].

Γ. Σε  άτομα που υποβάλλονται σε αναβολεκτομή και πάσχουν  από βαρηκοΐα μεικτού τύπου.  Τα άτομα αυτά θα πρέπει να παρακολουθούνται  με ετήσιες ή εξαμηνιαίες ακοομετρικές εξετάσεις. Εάν υπάρχουν ενδείξεις εξέλιξης της απώλειας της ακοής, θα πρέπει να χορηγείται θεραπεία με φθοριούχο νάτριο  και ο ασθενής να επανεξετάζεται σε ετήσια διαστήματα έως ότου υπάρχουν άφθονες ενδείξεις για την παύση της επιδείνωσης της ακοής[37].

Μηχανισμοί της  ευεργετικής δράσης των συστατικών του Florigkel  στην ανάσχεση της ωτοσκλήρυνσης

Φθοριούχο νάτριο: Kατά τον J R Causse και τους συνεργάτες (1989) η αιτιολογία της ωτοσπογγιωτικής-ωτοσκληρυντικής  νόσου είναι ενζυματική. Τα πρωτεολυτικά ένζυμα που απελευθερώνονται από τις ωτοσπογγιωτικές-ωτοσκληρυντικές  εστίες βλάπτουν το έσω αυτί και αποτελούν επίσης τη βάση της οστικής αναδόμησης της θέσης της ωοειδούς θυρίδας, που οδηγεί σε σταδιακή καθήλωση της βάσης του αναβολέα. Το έναυσμα μπορεί να είναι μια αυτοάνοση διεργασία λόγω της αντίδρασης της χόνδρινης  ωτικής κάψας έναντι των εμβρυϊκών χόνδρινων υπολειμμάτων, γενετικώς προσδιορισμένα να εντοπίζονται στην ωτική κάψα και κυρίως στη σχισμή προ της θυρίδας (fisula ante fenestram). To φθοριούχο νάτριο ασκεί αντιενζυματική δράση , περιλαμβανομένης της αντιενζυματικής δραστηριότητας κατά των πρωτεολυτικών ενζύμων[52].

Το φοριούχο νάτριο είναι ένας ενζυματικός αναστολέας που περιορίζει την οστεοκλαστική απορρόφηση του οστού και αν η δόση είναι μεγαλύτερη των 60 mg ημερησίως μπορεί να επαναδομήσει ένα ψευδοαβερσιανό οστούν ( pseudohaversian bone)[48].

Μπορεί να αλλάξει τις ωτοσπογγιωτικές βλάβες και να τις μετατρέψει σε πυκνότερες αδρανείς ωτοσκληρυντικές βλάβες [49].

Προάγει την ωρίμανση των ωτοσπογγιωτικών βλαβών με επακόλουθο την επιβράδυνση ή την ανακοπή της εξέλιξης της νευραισθητήριας βαρηκοΐας [50,51].

Ανθρακικό ασβέστιο: Το ασβέστιο είναι το κύριο μέταλλο που σχηματίζει τη σκληρή, ισχυρή μήτρα των οστών. Απαιτείται επαρκές ασβέστιο ώστε οι οστεοβλάστες να το έχουν άμεσα διαθέσιμο για την κατασκευή οστίτη  ιστού.

Φυσική βιταμίνη D3: Η κύρια λειτουργία της βιταμίνης D3 στην ομοιόσταση του ασβεστίου είναι να αυξάνει την απορρόφηση του ασβεστίου από το έντερο και να διεγείρει την παραγωγή της πρωτεΐνης οστεοκαλσίνης, που απαιτείται για το σχηματισμό νέου οστού.  Το ασβέστιο απορροφάται τόσο από μια ενεργή διακυτταρική οδό, η οποία εξαρτάται από την ενέργεια, όσο και από μια παθητική παρακυτταρική οδό μέσω στενών συνδέσεων[38].

1,25 διυδροξυβιταμίνη D3 ή  1,25(OH)2D3 η ορμονικά ενεργή μορφή της βιταμίνης D3, μέσω των γονιδιωματικών της δράσεων, είναι ο κύριος διεγέρτης της ενεργού εντερικής απορρόφησης ασβεστίου που περιλαμβάνει την εισροή ασβεστίου, τη μετατόπιση ασβεστίου μέσω του εσωτερικού του εντεροκυττάρου και βασεοπλευρική εξώθηση του ασβεστίου από την εντερική πλασματική αντλία μεμβράνης[39].

Oι μεταβολίτες της βιταμίνης D3 μπορεί να ρυθμίζουν την ανάπτυξη και την έκφραση των διαφοροποιημένων λειτουργιών των φυσιολογικών ανθρώπινων οστεοβλαστών[39].

Βιταμίνη Κ2: Η βιταμίνη Κ2 ενεργοποιεί μια πρωτεΐνη που ονομάζεται matrix GLA η οποία αφαιρεί το ασβέστιο από τους μαλακούς ιστούς και επίσης ενεργοποιεί την οστεοκαλσίνη, η οποία συγκρατεί το ασβέστιο στα οστά[40, 41].

Μαγνήσιο: Το κιτρικό μαγνήσιο,  όπως και το ασβέστιο, αποτελεί τη μήτρα ορυκτών των οστών. Απαιτούνται επαρκή επίπεδα συγκεντρώσεων μαγνησίου για τη διατήρηση της υγιούς οστικής πυκνότητας. Το μαγνήσιο είναι ένα απαραίτητο μέταλλο που απαιτείται για μια ευρεία ποικιλία φυσιολογικών λειτουργιών. Οι αλλαγές στην ομοιόσταση του μαγνησίου αφορούν κυρίως τον εξωκυτταρικό χώρο, καθώς η ενδοκυτταρική συγκέντρωση μαγνησίου είναι καλά ρυθμισμένη και διατηρείται. Η εξωκυτταρική συγκέντρωση μαγνησίου ρυθμίζεται κυρίως από τα νεφρά, οι μηχανισμοί αυτής της ρύθμισης έχουν διευκρινιστεί πρόσφατα.

Λόγω της αυξανόμενης γνώσης σχετικά με τη ρύθμιση των εξωκυτταρικών και ενδοκυτταρικών συγκεντρώσεων μαγνησίου και των επιπτώσεων των αλλαγμένων εξωκυτταρικών επιπέδων μαγνησίου, η χρήση του μαγνησίου στη θεραπεία της ωτοσκλήρυνσης κερδίζει ευρύτερη προσοχή. Η συνήθης ημερήσια πρόσληψη μαγνησίου με μια δυτική δίαιτα είναι επαρκής για να αποφευχθεί η ανεπάρκεια, αλλά φαίνεται να μην είναι αρκετά υψηλή για να καθορίσει υψηλές φυσιολογικές συγκεντρώσεις μαγνησίου στον ορό που είναι προστατευτικές έναντι διαφόρων ασθενειών, όπως η ωτοσκλήρυνση[42].

Οι παραπάνω  βιοχημικές διαδικασίες της βιταμίνης D3, που περιγράφηκαν παραπάνω διεκπεραιώνονται με τη υποχρεωτική παρουσία του μαγνησίου. Η βιταμίνη Κ2  και το μαγνήσιο  φαίνεται να εμπλέκονται στον μεταβολισμό των οστών[43, 44].

Τελικά το Florigkel μπορεί να προάγει την ωρίμανση των ωτοσπογγιακών βλαβών και έτσι επιβραδύνει ή αναστέλλει την εξέλιξη της νευροαισθητήριας απώλειας της ακοής  και των εμβοών[45, 46].

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση:

1.Sebahattin Cureoglu,  Muzeyyen Yildirim Baylan,  and Michael M Paparella. Cochlear Otosclerosis.  Curr Opin Otolaryngol Head Neck Surg. 2010 Oct; 18(5): 357–362.

2.Sellari-Franceschini S, Ravecca F, De Vito A, Berrettini S. [Progressive sensorineural hearing loss in cochlear otosclerosis]. Acta Otorhinolaryngol Ital. 1998 Aug;18(4 Suppl 59):59-65.

3.Bălaşa Vîrzob CR, Cloşca RM, Poenaru M, Morar R, Balica NC, Sarău CA, Ioniţă I, Baderca F. Otosclerosis under the magnifying glass. Rom J Morphol Embryol. 2023 Apr-Jun;64(2):189-197.

4.Norma de Oliveira Penido, Andy de Oliveira Vicente. Medical Management of Otosclerosis. Otolaryngol Clin North Am . 2018 Apr;51(2):441-452.

5.Sørensen MS, Frisch T, Bretlau P.Dynamic bone studies of the labyrinthine capsule in relation to otosclerosis. Adv Otorhinolaryngol. 2007;65:53-58

6.Lee HN, Jeon HJ, Seo YJ.Familial Otosclerosis Associated with Osteogenesis Imperfecta: A Case Report. J Audiol Otol. 2021 Oct;25(4):230-234.

7.Vallejo-Valdezate LA, Martín-Gil J, José-Yacamán M, Martín-Gil FJ, Gil-Carcedo LM. Scanning electron microscopy images and energy-dispersive X-ray microanalysis of the stapes in otosclerosis and Van der Hoeve syndrome. Laryngoscope. 2000 Sep;110(9):1505-10.

8.Milroy CM, Michaels L. Pathology of the otic capsule. J Laryngol Otol. 1990 Feb;104(2):83-90.

9.Tuomas Klockars, Erna Kentala Case report: Meniere’s disease and otosclerosis–different outcomes of the same disease? Auris Nasus Larynx. 2007 Mar;34(1):101-4.

10.Foster MF, Backous DD. Clinical Evaluation of the Patient with Otosclerosis. Otolaryngol Clin North Am. Apr 2018;51(2):319-326.

11.Mohsen Rajati, Sadegh Jafarzadeh, Raziyeh Javadzadeh, Mahboobeh Feiz Disfani, Razieh Yousefi.. Comprehensive vestibular evaluation in patients with Otosclerosis: a case control study. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. 2022 Dec;74(4):582-587.

12.Rajati M, Jafarzadeh S, Javadzadeh R, Disfani MF, Yousefi R. Comprehensive vestibular evaluation in patients with Otosclerosis: a case control study. Indian J Otolaryngol Head Neck Surg. Dec 2022;74(4):582-587.

13.Lima AF, Moreira FC, Costa IE, Azevedo C, Mar F, Dias L.Tinnitus and Otosclerosis: An Exploratory Study about the Prevalence, Features and Impact in Daily Life. Int Arch Otorhinolaryngol. 2021 Nov 3;26(3):e390-e395.

14.Virk JS, Singh A, Lingam RK. The role of imaging in

the diagnosis and management of otosclerosis. Otol Neurotol. 2013 Sep;34(7):e55-60.

15.Morteza Nourollahian and Shirin Irani Bilateral Schwartze Sign, Decision-Making for Surgery.Iran J Otorhinolaryngol. 2013 Oct; 25(73): 263.

16.Silva VAR, Pauna HF, Lavinsky J, Guimarães GC, Abrahão NM, Massuda ET, Vianna MF, Ikino CMY, Santos VM, Polanski JF, Silva MNLD, Sampaio ALL, Zanini RVR, Lourençone LFM, Denaro MMC, Calil DB, Chone CT, Castilho AM. Brazilian Society of Otology task force – Otosclerosis: evaluation and treatment. Braz J Otorhinolaryngol. 2023 Sep-Oct;89(5):101303.

17.Sampaio ALL, Zanini RVR, Lourençone LFM, Denaro MMC, Calil DB, Chone CT, Castilho AM. Brazilian Society of Otology task force – Otosclerosis: evaluation and treatment. Braz J Otorhinolaryngol. 2023 Sep-Oct;89(5):101303.

18.Lukas Koenen, Gunjan Gupta. Schwartze Sign. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan. 2023 Sep 4.

19.Nakashima Τ, M Sone, H Fujii, M Teranishi, H Yamamoto, H Otake, M Sugiura, S Naganawa. Blood flow to the promontory in cochlear otosclerosis. Clin Otolaryngol. 2006 Apr;31(2):110-5.

20.Howard P House, Marlan R Hansen, Abdul Aziz A Al Dakhail, John W House. Stapedectomy versus stapedotomy: comparison of results with long-term follow-up. Laryngoscope. 2002 Nov;112(11):2046-50.

21.René E. Zimmerer, BS,Robert E. Africa, BBA, Zack K. Westenhaver, BS, and Brian J. McKinnon, MD. Bisphosphonate therapy in otosclerosis: A scoping review. Laryngoscope Investig Otolaryngol. 2022 Feb; 7(1): 242–249.

22.Kurt A. Kennel, and Matthew T. Drake. Adverse Effects of Bisphosphonates: Implications for Osteoporosis Management. Mayo Clin Proc. 2009 Jul; 84(7): 632–638.

23.Ricci G, Ferlito S, Gambacorta V, Faralli M, De Luca P, Di Giovanni A, Di Stadio A.Treatment of Far-Advanced Otosclerosis: Stapedotomy Plus Hearing Aids to Maximize the Recovery of Auditory Function-A Retrospective Case Series. Healthcare (Basel). 2023 Feb 24;11(5):676.

24.Norma de Oliveira Penido, Andy de Oliveira Vicente. Medical Management of Otosclerosis. Otolaryngol Clin North Am . 2018 Apr;51(2):441-452.

25.G E Shambaugh Jr. How and when to prescribe sodium fluoride. Am J Otol. 1989 Mar;10(2):146-7.

26.Forquer BD, Linthicum FH, Bennett C. Sodium fluoride: effectiveness of treatment for cochlear otosclerosis. Am J Otol. 1986;7:121–125.

27.Amy E Clayton 1, Anthony A Mikulec, Katharine H Mikulec, Saumil N Merchant, Michael J McKenna Association between osteoporosis and otosclerosis in women. J Laryngol Otol. 2004 Aug;118(8):617-21.  doi: 10.1258/0022215041917790.

28.Doğan Atan, Tuğba Atan, Kürşat Murat Özcan , Serdar Ensari , Hüseyin Dere.Relation of otosclerosis and osteoporosis: A bone mineral density study. Auris Nasus Larynx . 2016 Aug;43(4):400-3.

29.Sikarin Upala,Pattara Rattanawong, Wasawat Vutthikraivit, and Anawin Sanguankeoa. Significant association between osteoporosis and hearing loss: a systematic review and meta-analysis. Braz J Otorhinolaryngol. 2017 Nov-Dec; 83(6): 646–652.

30.Anna Capozzi, Giovanni Scambia, Stefano Lello. Calcium, vitamin D, vitamin K2, and magnesium supplementation and skeletal health.  Maturitas. 2020 Oct:140:55-63.

31.J Iwamoto, T Takeda, S Ichimura. Effect of combined administration of vitamin D3 and vitamin K2 on bone mineral density of the lumbar spine in postmenopausal women with osteoporosis. J Orthop Sci. 2000;5(6):546-51.

32.J R Causse, J B Causse, J Uriel, J Berges, G E Shambaugh Jr, P Bretlau.  Sodium fluoride therapy.  Am J Otol. 1993 Sep;14(5):482-90.

33.P Bretlau, G Salomon, N J Johnsen. Otospongiosis and sodium fluoride. A clinical double-blind, placebo-controlled study on sodium fluoride treatment in otospongiosis. Am J Otol. 1989 Jan;10(1):20-2.

34.Andy de Oliveira Vicente, Hélio K Yamashita, Oswaldo Laércio Mendonça Cruz, Flavia Barros Suzuki, Norma de Oliveira Penido. The effectiveness of audiometric evaluation in drug treatment for otospongiosis. Braz J Otorhinolaryngol. 2012 Apr;78(2):73-9.

35.W Derks, J A De Groot, J A Raymakers, J E Veldman Fluoride therapy for cochlear otosclerosis? an audiometric and computerized tomography evaluation. Acta Otolaryngol . 2001 Jan;121(2):174-7.

36.V Colletti, F G Fiorino. Effect of sodium fluoride on early stages of otosclerosis. Am J Otol. 1991 May;12(3):195-8.

37.Fred Linthicum, Jr. Post-stapedectomy cochlear otosclerosis. Ear Nose Throat J. 2009 Apr; 88(4): 872.

38.Sylvia Christakos, Puneet Dhawan, Angela Porta, Leila J Mady, Tanya Seth. Vitamin D and intestinal calcium absorption. Mol Cell Endocrinol. 2011 Dec 5;347(1-2):25-9.

39.Skjødt H, Gallagher JA, Beresford JN, Couch M, Poser JW, Russell RG.Vitamin D metabolites regulate osteocalcin synthesis and proliferation of human bone cells in vitro. J Endocrinol. 1985 Jun;105(3):391-6.

40.Kathleen L Berkner, Kurt W Runge.Vitamin K-Dependent Protein Activation: Normal Gamma-Glutamyl Carboxylation and Disruption in Disease. Int J Mol Sci. 2022 May 20;23(10):5759.

41.Koshihara Y, Hoshi K.Vitamin K2 enhances osteocalcin accumulation in the extracellular matrix of human osteoblasts in vitro. J Bone Miner Res. 1997 Mar;12(3):431-8.

42.Jürgen Vormann. Magnesium: nutrition and metabolism. Mol Aspects Med. 2003 Feb-Jun;24(1-3):27-37.

43.Anna Capozzi, Giovanni Scambia, Stefano Lello. Calcium, vitamin D, vitamin K2, and magnesium supplementation and skeletal health. Maturitas. 2020 Oct;140:55-63

44.Amizuka N, Li M, Maeda T.[The interplay of magnesium and vitamin K2 on bone mineralization]. Clin Calcium. 2005 Jul;15(7):57-61.

45.Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, Giovannucci E, Dietrich T, Dawson-Hughes B. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. JAMA. 2005 May 11;293(18):2257-64.

46.J R Causse, J Uriel, J Berges, P Bretlau, J B Causse. [Enzymatic mechanism of otosclerosis. Action of NaF] Ann Otolaryngol Chir Cervicofac. 1981;98(6):269-97.

48.Causse JR1, Causse JB, Uriel J, Berges J, Shambaugh GE Jr, Bretlau P. Sodium fluoride therapy. Am J Otol. 1993 Sep;14(5):482-90.

49.Bretlau P, Salomon G, Johnsen NJ. Otospongiosis and sodium fluoride. A clinical double-blind, placebo-controlled study on sodium fluoride treatment in otospongiosis. Am J Otol. 1989 Jan;10(1):20-2.

50.Shambaugh GE Jr1. How and when to prescribe sodium fluoride. Am J Otol. 1989 Mar;10(2):146-7.

51.Shambaugh GE Jr. The sodium fluoride ‘catch-22’. Arch Otolaryngol. 1982 Jan;108(1):62.