Περίληψη: Η υποτροπιάζουσα οξεία στρεπτοκοκκική φαρυγγοαμυγδαλίτιδα (υ.ΟΣΦΑ) εξακολουθεί να αποτελεί σημαντική κλινική πρόκληση. Η τρέχουσα γνώση υποδεικνύει ότι οι υποτροπές προκύπτουν από την πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ των επιθετικών μηχανισμών του Streptococcus pyogenes (GAS), της υποκείμενης δυσλειτουργίας του ανοσοποιητικού συστήματος του ξενιστή—κυρίως μέσω του άξονα βιταμίνης D–καθελισιδίνης–ντεφενσινών—δομικών ιδιαιτεροτήτων των αμυγδαλών και της γενετικής προδιάθεσης.

Η παρούσα ανασκόπηση διερευνά αυτούς τους πολυπαραγοντικούς μηχανισμούς, τονίζοντας πως η υ.ΟΣΦΑ είναι λιγότερο αποτέλεσμα απλής έκθεσης και περισσότερο μια εξατομικευμένη αστοχία του ξενιστή να ελέγξει έναν συγκεκριμένο παθογόνο.

Εισαγωγή

Ελληνική Ομάδα Ωτορινολαρυγγολογων μελέτης και έρευνας της καθ’ υποτροπήν αμυγδαλίτιδας

Ο ιός είναι ο συχνότερος αιτιολογικός παράγοντας της οξείας φαρυγγοαμυγδαλίτιδας, αποτελώντας το 70-80% των περιπτώσεων σε παιδιά [1,2]. Ανάμεσα στα βακτήρια, ο Streptococcus pyogenes (ομάδα Α στρεπτόκοκκος – GAS) είναι ο πιο συνηθισμένος βακτηριακός παθογόνος, ευθυνόμενος για το 15-30% των περιπτώσεων στην παιδική ηλικία [3,4]. Ωστόσο, η υποτροπιάζουσα ΟΣΦΑ (υ.ΟΣΦΑ) – η επανειλημμένη νόσος με επιβεβαιωμένο GAS – εμφανίζεται μόνο σε ένα υποσύνολο ατόμων παρόμοιας έκθεσης. Αυτό υποδεικνύει την παρουσία κρίσιμων παραγόντων που υπερβαίνουν την απλή μικροβιακή έκθεση, προκαλώντας μια πολύπλοκη αλληλεπίδραση μεταξύ ξενιστή και παθογόνου [5]. Πέραν της γνωστής ανοσιακής δυσλειτουργίας, έρευνες τονίζουν τον κεντρικό ρόλο της βιταμίνης D στη ρύθμιση της εγγενούς ανοσίας στις αμυγδαλές [6,7]. Ο κλασικός κύκλος “λοίμωξη-αντιβίωση-ύφεση” αποδεικνύεται συχνά ανεπαρκής, οδηγώντας σε επαναλαμβανόμενες επιδημίες που μπορεί να απαιτούν χειρουργική παρέμβαση [8].

Ανοσιακή Δυσλειτουργία του Ξενιστή: Η Ανεπάρκεια της Εγγενούς Άμυνας και του Άξονα Βιταμίνης D
Ο πυρήνας της παθογένειας της υ.ΟΣΦΑ είναι μια πολύπλευρη βλάβη της ανοσιακής απόκρισης, με την βιταμίνη D να διαδραματίζει καθοριστικό ρόλο στη διαμόρφωση του προφίλ των αντιμικροβιακών πεπτιδίων (ΑΜΠ).

Ο Άξονας Βιταμίνη D – Καθελισίνη LL-37:Η ενεργή μορφή της βιταμίνης D, 1,25-διϋδροξυβιταμίνη D3, ενεργοποιεί τον πυρηνικό της υποδοχέα (VDR), ο οποίος δεσμεύεται απευθείας στο γονίδιο CAMP που κωδικοποιεί την καθελισίνη hCAP-18/LL-37 [9,10]. Αυτή η άμεση γονιδιακή επαγωγή είναι θεμελιώδης για την παραγωγή του LL-37, του βασικού αντιμικροβιακού πεπτιδίου του ανθρώπου [11]. Στα παιδιά με υ.ΟΣΦΑ, παρατηρείται συχνά ταυτόχρονη ανεπάρκεια: Χαμηλά επίπεδα βιταμίνης D στον ορό και ελαττωμένη έκφραση της LL-37 στον επιθηλιακό ιστό των αμυγδαλών [7,12]. Αυτό το διπλό έλλειμμα υποβαθμίζει ριζικά την πρώτη γραμμή άμυνας [13].

Ο Σημαντικός Ρόλος των ντεφενσινών:Η εγγενής άμυνα των αμυγδαλών δεν βασίζεται αποκλειστικά στις καθελισιδίνες. Ένα δεύτερο κρίσιμο συστατικό είναι οι ντεφενσίνες (defensins), μια μεγάλη οικογένεια ΑΜΠ που παράγονται από επιθηλιακά κύτταρα και ουδετερόφιλα [14]. Οι ντεφενσίνες εκτελούν όχι μόνο άμεση αντιμικροβιακή δράση [15], αλλά και σημαντικούς ανοσοδιαμορφωτικούς ρόλους, όπως η χημειοταξία ανοσοκυττάρων [16]. Σε ασθενείς με υ.ΟΣΦΑ, μελέτες έχουν καταγράψει ελαττωμένη έκφραση ντεφενσινών στον ιστό των αμυγδαλών σε σύγκριση με υγιή άτομα [17]. Αυτή η συνδυασμένη ανεπάρκεια (χαμηλές καθελισιδίνες και ντεφενσίνες) αντιπροσωπεύει μια ολιστική βλάβη της τοπικής εγγενούς άμυνας. Αποδυναμώνει τον αποκλεισμό της αρχικής προσκόλλησης του παθογόνου, μειώνει την καταπολέμηση της εισβολής και οδηγεί σε ανεπαρκή επίκληση της προσαρμοστικής ανοσίας, δημιουργώντας το ιδανικό έδαφος για τη χρόνια παραμονή του παθογόνου [17].

Διαταραγμένη Προσαρμοστική Ανοσία:Στο πλαίσιο αυτής της εξασθενημένης εγγενούς σήμανσης, η προσαρμοστική ανοσία στην υ.ΟΣΦΑ εμφανίζει επίσης ανωμαλίες. Παρατηρείται ελλειμματική παραγωγή GAS-ειδικών αντισωμάτων και ανώμαλη λειτουργία Τ-λεμφοκυττάρων σε ορισμένους ασθενείς, υπονομεύοντας την ανοσολογική μνήμη και διευκολύνοντας τις επαναλοιμώξεις [5,18]. Η βιταμίνη D συνεισφέρει στη διαμόρφωση αυτής της απόκρισης, προάγοντας μια πιο ρυθμισμένη και λιγότερο φλεγμονώδη κατάσταση [19].

Χρόνια Δυσρύθμιση της Φλεγμονής: Οι αμυγδαλές σε υποτροπιάζουσες καταστάσεις εμφανίζουν χρόνια, χαμηλού βαθμού φλεγμονή με μη αποτελεσματική εκκαθάριση του παθογόνου [20]. Η ανεπάρκεια βιταμίνης D και των αντιμικροβιακών πεπτιδίων [ντεφενσίνες (α- και β-δεφενσίνες) , καθελισιδίνη (LL-37)] μπορεί να επιδεινώσει αυτή την ισορροπία, καθώς αποτελούν βασικούς ρυθμιστές της φλεγμονής και της αναγέννησης των ιστών [21,22].

Στρατηγικές του Παθογόνου σε έναν Ανεπαρκώς Προστατευμένο Ξενιστή
Όταν η εγγενής άμυνα είναι ανεπαρκής λόγω συνδυαστικού ελλείμματος αντιμικροβιακών πεπτιδίων (ΑΜΠ), ο GAS αντιμετωπίζει ελάχιστα εμπόδια και αναπτύσσει επιθετικές στρατηγικές.

Σχηματισμός βιομεμβρανών (Biofilms): Σε ένα περιβάλλον με ελαττωμένα αντιμικροβιακά πεπτίδια, ο GAS σχηματίζει πιο εύκολα πολυμερή βιοφίλμς στις κρυπτές των αμυγδαλών [23,24]. Τα βιοφίλμς δρουν ως προστατευτικό οικοσύστημα που: Μειώνει δραματικά την αποτελεσματικότητα των αντιβιοτικών, προστατεύει τα βακτήρια και διατηρεί μια χρόνια πηγή λοίμωξης [25].

Ενδοκυττάρια Επιβίωση:Η μειωμένη παραγωγή ΑΜΠ μπορεί να διευκολύνει τη ενδοκυττάρια εισβολή και επιβίωση του GASστα κύτταρα του ξενιστή [26,27]. Αυτό το ενδοκυττάριο αποθεματικό (reservoir) προστατεύει το βακτήριο και λειτουργεί ως εστία για μελλοντικές υποτροπές [28].

Δομικοί Παράγοντες και Γενετική Προδιάθεση του Ξενιστή

Ανατομία των Κρυπτών:Βαθιές, στενές, ή ινωτικές κρυπτές δυσχεραίνουν τη φυσιολογική απομάκρυνση νεκρών κυττάρων και μικροβίων [24,29]. Αυτές οι κρυπτές παρέχουν ένα υποξικό περιβάλλον όπου η τοπική παραγωγή ενεργής βιταμίνης D μπορεί να είναι ανεπαρκής, περαιτέρω περιορίζοντας την επαγωγή των ΑΜΠ [30].

Γενετικοί Παράγοντες:Η ευαισθησία σε υ.ΟΣΦΑ φαίνεται να έχει γενετικό υπόβαθρο. Πολυμορφισμοί σε γονίδια που εμπλέκονται στον μεταβολισμό της βιταμίνης D (π.χ., VDR), στην παραγωγή ΑΜΠ (π.χ., γονίδια CAMP, DEFB1) ή στην ανοσιακή αναγνώριση έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο [31,32].

Περιβαλλοντικοί Παράγοντες και Μικροβίωμα

Διαταραχή του Μικροβιώματος:Οι επαναλαμβανόμενες λοιμώξεις και η συχνή χρήση αντιβιοτικών μπορούν να αλλοιώσουν το φυσιολογικό μικροβίωμα του στοματοφάρυγγα, μειώνοντας τον  ανταγωνιστικό αποκλεισμό κατά των παθογόνων [33]. Η βιταμίνη D συμβάλει στη διατήρηση της ακεραιότητας των βλεννογόνων και του μικροβιώματος [34].

Ασυμπτωματικός Φορέας:Η κατάσταση του ασυμπτωματικού φορέα είναι κοινή [35]. Σε άτομα με ανεπάρκεια βιταμίνης D και συνδυαστικό έλλειμμα ΑΜΠ, ακόμη και μια χαμηλή φόρτωση φορέα μπορεί να εξελιχθεί σε κλινική νόσο.

Συμπεράσματα και Κλινικές Επιπτώσεις
Η υ.ΟΣΦΑ είναι μια χρόνια παθολογική κατάσταση που τροφοδοτείται από τη σύγκλιση: μιας υποκείμενης ανοσιακής ανεπάρκειας (ειδικά του άξονα βιταμίνης D και της συνδυασμένης ανεπάρκεσης ΑΜΠ), δομικών χαρακτηριστικών και επιμονών στρατηγικών επιβίωσης του  GAS.

Αυτή η κατανόηση ανοίγει νέες προοπτικές:

• Μέτρηση της 25 υδροξυβιταμίνης D3 στο αίμα και διόρθωση της έλλειψης ή της ανεπάρκειας  της βιταμίνης D3: Η μέτρηση και η διόρθωση των επιπέδων βιταμίνης D3 σε παιδιά με υ.ΟΣΦΑ θα μπορούσε να είναι μια απλή και αποτελεσματική συμπληρωματική στρατηγική [7, 36].
• Προσανατολισμός σε νέες θεραπείες:Το μέλλον μπορεί να βασίζεται σε θεραπείες που επαναφέρουν την ανοσιακή ισορροπία, είτε μέσω της διόρθωσης της βιταμίνης D3, είτε με άμεσους επαγωγείς της παραγωγής ΑΜΠ (τόσο καθελισιδινών όσο και ντεφενσινών), είτε με ουσίες που διασπών τα βιοφίλμς.
• Ρόλος της αμυγδαλεκτομής:Η χειρουργική παρέμβαση παραμένει κορυφαία επιλογή όταν ο φαύλος κύκλος – στον οποίο η ανοσιακή ανεπάρκεια, η χρόνια φλεγμονή και η παραμονή του παθογόνου ενισχύουν η μία την άλλη – δεν μπορεί να διακοπεί [8].
• Σε κάθε περίπτωση ιστορικού καθ’ ύποτροπήν αμυγδαλιτίδων, όχι μόνον σε παιδιά αλλά και σε νέα άτομα επιβάλλεται να μετρώνται τα επίπεδα του κύριου μεταβολίτη της βιταμίνης D3, της 25 υδροξυβιταμίνης D3 ή 25(ΟΗ)D3].

 Έλλειψη βιταμίνης D3 υπάρχει όταν τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 είναι  κάτω των 20ng/ml  , ανεπάρκεια βιταμίνης D3 υπάρχει όταν τα επίπεδα  25(OH)D3 είναι μεταξύ 21-30ng/ml, επάρκεια υπάρχει όταν τα επίπεδα της 25(OH)D3 βρίσκονται μεταξύ 31 και 100ng/ml. Tα επιθυμητα ανοσοπροστατευτικά επίπεδα της 25(ΟΗ)D3 είναι 40-70ng/ml [37–40].

Προοπτικές μελέτες και ανασκοπήσεις δείχνουν ότι οι βέλτιστες ανοσορρυθμιστικές επιδράσεις της βιταμίνης D3 παρατηρούνται σε συγκεντρώσεις της 25(OH)D3 στον ορό του αίματος υψηλότερες από τα παραδοσιακά όρια επάρκειας, που είναι απαραίτητες για την υγεία των οστών,  με προτεινόμενο ευεργετικό εύρος περίπου 40–70 ng/mL [37–40]. Τα υψηλότερα επίπεδα 25(OH)D ενισχύουν την παραγωγή LL-37, βελτιώνοντας την τοπική ανοσία των αμυγδαλών και μειώνοντας τον κίνδυνο υποτροπής.

Η έλλειψη ή η ανεπάρκεια βιταμίνης D3 μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη έκκριση αντιμικροβιακών πεπτιδίων (ΑΜΠ), καθιστώντας τον οργανισμό πιο ευάλωτο σε χρόνια ή υποτροπιάζουσα λοίμωξη και συνεχιζόμενη φλεγμονή. Επιπλέον, η βιταμίνη D3 φαίνεται να συμβάλλει στην κατάργηση της χρόνιας φλεγμονής και στην επαναφορά της ισορροπίας του ανοσοποιητικού, περιορίζοντας έτσι τις επιπλοκές όπως ρευματικός πυρετός ή οξεία μεταστρεπτοκοκκική σπειραματονεφρίτιδα [38, 39].

Συνολικά, η στρατηγική βελτίωσης των επιπέδων βιταμίνης D3 σε ασθενείς με χρόνια αμυγδαλίτιδα μπορεί να αποτελέσει συμπληρωματική θεραπευτική προσέγγιση, με στόχο την αύξηση των ΑΜΠ και τη μείωση της υποτροπής, παράλληλα με την τυπική αντιμετώπιση των λοιμώξεων. Σε περίπτωση έλλειψης ή ανεπάρκειας βιταμίνης D3 επιλέγεται να χορηγηθεί ένα συμπλήρωμα διατροφής φυσικής και όχι συνθετικής βιταμίνης D3 ή D2, χωρίς άλλα έκδοχα ή χημικά συντηρητικά.

Το συμπλήρωμα διατροφής  D3 Gkelin drops περιέχει φυσική και όχι συνθετική βιταμίνη D3 μέσα σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο, το οποίο  ενισχύει την απορροφητικότητα της βιταμίνης D3 από το έντερο.

Κάθε σταγόνα του D3 Gkelin drops περιέχει 1000ΙU (Διεθνείς Μονάδες) φυσικής βιταμίνης D3. Στα μικρά παιδιά μπορεί να χορηγηθεί το D3 Gkelin kids drops, του οποίου κάθε σταγόνα περιέχει 200ΙU και η δόση αποφασίζεται βάσει των επιπέδων της 25 υδροξυβιταμίνης D3.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Wessels MR. Clinical practice. Streptococcal pharyngitis. N Engl J Med. 2011;364(7):648-55.
2. Shulman ST, Bisno AL, Clegg HW, Gerber MA, Kaplan EL, Lee G, et al. Clinical practice guideline for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis: 2012 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2012;55(10):1279-82.
3. Tanz RR, Gerber MA, Kabat W, Rippe J, Seshadri R, Shulman ST. Performance of a rapid antigen-detection test and throat culture in community pediatric offices: implications for management of pharyngitis. 2009;123(2):437-44.
4. Shaikh N, Leonard E, Martin JM. Prevalence of streptococcal pharyngitis and streptococcal carriage in children: a meta-analysis. 2010;126(3):e557-64.
5. Dan JM, Havenar-Daughton C, Kendric K, Al-Kolla R, Kaushik K, Rosales SL, et al. Recurrent group A Streptococcus tonsillitis is an immunosusceptibility disease involving antibody deficiency and aberrant TFH cells. Sci Transl Med. 2019;11(478):eaau3776.
6. Yılmaz T, Kocan EG, Besler HT. The relationship between vitamin D levels and recurrent tonsillopharyngitis in children. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2019;123:35-8.
7. Cayır A, Turan MI, Ozkan O, Cayır Y, Kaya A, Tastekin A. Serum vitamin D levels in children with recurrent tonsillitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2014;78(12):2264-7.
8. Baugh RF, Archer SM, Mitchell RB, Rosenfeld RM, Amin R, Burns JJ, et al. Clinical practice guideline: tonsillectomy in children. Otolaryngol Head Neck Surg. 2011;144(1 Suppl):S1-30.
9. Wang TT, Nestel FP, Bourdeau V, Nagai Y, Wang Q, Liao J, et al. Cutting edge: 1,25-dihydroxyvitamin D3 is a direct inducer of antimicrobial peptide gene expression. J Immunol. 2004;173(5):2909-12.
10. Gombart AF, Borregaard N, Koeffler HP. Human cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) gene is a direct target of the vitamin D receptor and is strongly up-regulated in myeloid cells by 1,25-dihydroxyvitamin D3. FASEB J. 2005;19(9):1067-77.
11. Durr UH, Sudheendra US, Ramamoorthy A. LL-37, the only human member of the cathelicidin family of antimicrobial peptides. Biochim Biophys Acta. 2006;1758(9):1408-25.
12. Alpcan A, Başar H, Korkmaz U, Gültekin A, Tursun S, Akan S. Vitamin D levels and recurrent tonsillitis: is there a link? Eur Arch Otorhinolaryngol. 2021;278(5):1569-1574.
13. Nave H, Gebert A, Pabst R. Morphology and immunology of the human palatine tonsil. Anat Embryol (Berl). 2001;204(5):367-73.
14. Ganz T. Defensins: antimicrobial peptides of innate immunity. Nat Rev Immunol. 2003;3(9):710-20.
15. Doss M, White MR, Tecle T, Gantz D, Crouch EC, Jung G, et al. Interactions of alpha-, beta-, and theta-defensins with influenza A virus and surfactant protein D. J Immunol. 2009;182(12):7878-87.
16. Yang D, Chen Q, Chertov O, Oppenheim JJ. Human neutrophil defensins selectively chemoattract naive T and immature dendritic cells. J Leukoc Biol. 2000;68(1):9-14.
17. Zupin L, Celsi F, Crovella S. Defensins and Recurrent Tonsillitis. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2018;113:281-284.
18. Shet A, Kaplan EL, Johnson DR, Cleary PP. Immune response to group A streptococcal C5a peptidase in children: implications for vaccine development. J Infect Dis. 2003;188(6):809-17.
19. Zhang Y, Leung DYM, Richers BN, Liu Y, Remigio LK, Riches DW, et al. Vitamin D inhibits monocyte/macrophage proinflammatory cytokine production by targeting MAPK phosphatase-1. J Immunol. 2012;188(5):2127-35.
20. Brodsky L, Moore L, Stanievich JF. The role of Haemophilus influenzae in the pathogenesis of tonsillar hypertrophy in children. 1988;98(10):1055-60.
21. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39(2):365-79.
22. Koczulla R, von Degenfeld G, Kupatt C, Krötz F, Zahler S, Gloe T, et al. An angiogenic role for the human peptide antibiotic LL-37/hCAP-18. J Clin Invest. 2003;111(11):1665-72.
23. Roberts AL, Connolly KL, Kirse DJ, Evans AK, Poehling KA, Peters TR, et al. Detection of group A Streptococcus in tonsils from pediatric patients reveals high rate of asymptomatic streptococcal carriage. BMC Pediatr. 2012;12:3.
24. Stoodley P, Debeer D, Longwell M, Nistico L, Hall-Stoodley L, Wenig B, et al. Tonsillolith: not just a stone but a living biofilm. Otolaryngol Head Neck Surg. 2009;141(3):316-21.
25. Roberts AL, Connolly KL, Doern CD, Holder RC, Reid SD. Loss of the group A Streptococcus regulator Srv decreases biofilm formation in vivo in an otitis media model. mBio. 2010;1(3):e00102-10.
26. Österlund A, Popa R, Nikkilä T, Scheynius A, Engstrand L. Intracellular reservoir of Streptococcus pyogenes in vivo: a possible explanation for recurrent pharyngotonsillitis. 1997;107(5):640-7.
27. Kaplan EL, Chhatwal GS, Rohde M. Reduced ability of penicillin to eradicate ingested group A streptococci from epithelial cells: clinical and pathogenetic implications. Clin Infect Dis. 2006;43(11):1398-406.
28. LaPenta D, Rubens C, Chi E, Cleary PP. Group A streptococci efficiently invade human respiratory epithelial cells. Proc Natl Acad Sci U S A. 1994;91(25):12115-9.
29. Yellon RF, Kenna MA, Cladis FP, McGregor BJ. What is the full spectrum of anatomy and histology of the pediatric human tonsil? Int J Pediatr Otorhinolaryngol. 2011;75(10):1231-5.
30. Hansdottir S, Monick MM, Hinde SL, Lovan N, Look DC, Hunninghake GW. Respiratory epithelial cells convert inactive vitamin D to its active form: potential effects on host defense. J Immunol. 2008;181(10):7090-9.
31. Carapetis JR, Steer AC, Mulholland EK, Weber M. The global burden of group A streptococcal diseases. Lancet Infect Dis. 2005;5(11):685-94.
32. Chen Q, Book M, Fang X, Hoeft A, Stüber F. Screening of copy number polymorphisms in human beta-defensin genes using modified real-time quantitative PCR. J Immunol Methods. 2006;308(1-2):231-40.
33. Brook I. The role of bacterial interference in otitis, sinusitis and tonsillitis. Otolaryngol Head Neck Surg. 2005;133(1):139-46.
34. Schrumpf JA, van Sterkenburg MA, Verhoosel RM, Zuyderduyn S, Hiemstra PS. Vitamin D potentiates cytokine and antimicrobial peptide responses in airway epithelial cells. J Immunol. 2016;196(11):4569-77.
35. Tanz RR, Poncher JR, Corydon KE, Kabat K, Yogev R, Shulman ST. Clindamycin treatment of chronic pharyngeal carriage of group A streptococci. J Pediatr. 1991;119(1 Pt 1):123-8.
36. Esposito S, Lelii M. Vitamin D and respiratory tract infections in childhood. BMC Infect Dis. 2015;15:487.
37. Grant WB, Boucher BJ, Wagner CL, et al. Vitamin D’s effect on immune function and role in respiratory infections: evidence from mechanistic and observational studies. 2023;17(2):277. doi:10.3390/nu17020277. Available from: https://www.mdpi.com/2072-6643/17/2/277
38. Pludowski P, Grant WB, Karras SN, Zittermann A, Pilz S. Vitamin D: evidence-based health benefits and recommendations for population guidelines. Nutrients. 2024;16(3):391. doi:10.3390/nu16030391. Available from: https://www.mdpi.com/2072-6643/17/2/277
39. Musolino C, Allegra A, Innao V, et al. Immunologic effects of vitamin D on human health and disease. J Leukoc Biol. 2020;108(4):1149–1165. doi:10.1002/JLB.4RU0320-091R. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7400911/
40. Sabetta JR, DePetrillo P, Cipriani RJ, Smardin J, Burns LA, Landry ML. Serum 25-hydroxyvitamin D and the incidence of acute viral respiratory tract infections in healthy adults. PLoS One. 2010;5(6):e11088. doi:10.1371/journal.pone.0011088. Available from: https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0011088
41. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266–281. doi:10.1056/NEJMra070553. Available from: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMra070553
42. Daryabor G, Rezaei Kahmini F, et al. A review of the critical role of the vitamin D axis on the immune system. Exp Mol Pathol. 2023;140:104866. doi:10.1016/j.yexmp.2023.104866. Available from: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0014480023000175