Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης, Παύλος Χ. Θωμαΐδης, Αικατερίνη Γκέλη

Περίληψη

Η νόσος Alzheimer αποτελεί την πιο συχνή αιτία άνοιας παγκοσμίως και χαρακτηρίζεται από αμυλοειδικές πλάκες και νευροϊνιδιακά πλέγματα υπερφωσφορυλιωμένης πρωτεΐνης tau. Η ανάγκη για έγκαιρη διάγνωση οδήγησε στην ανάπτυξη βιοδεικτών αίματος. Το pTau181 έχει αναδειχθεί ως ένας από τους πλέον αξιόπιστους δείκτες για την ανίχνευση της παθολογίας Alzheimer σε εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ) και αίμα [1–3].

1. Εισαγωγή

Η νόσος Alzheimer (ΝΑ) είναι η κυριότερη αιτία άνοιας και χαρακτηρίζεται παθολογικά από την εξωκυττάρια εναπόθεση αμυλοειδικών πλακών (κυρίως Aβ42) και την ενδοκυττάρια συσσώρευση νευροϊνιδιακών πλεγμάτων από υπερφωσφορυλιωμένη tau [7,12]. Παλαιότερα η διάγνωση βασιζόταν σε μεταθανάτια ιστοπαθολογική επιβεβαίωση, ωστόσο σήμερα οι βιοδείκτες επιτρέπουν την in vivo ανίχνευση της παθολογίας σε πρώιμα στάδια [8,19]. Η pTau181 (φωσφορυλιωμένη tau στη θρεονίνη 181) αποτελεί βασικό δείκτη της νευροεκφυλιστικής διαδικασίας, καθώς αντικατοπτρίζει τόσο την ταυοπάθεια όσο και την αμυλοειδική φορτίο [1,3,10].

2. Παθοφυσιολογία της πρωτεΐνης tau στη Νόσο Alzheimer

 

Φυσιολογικός ρόλος της tau

Υπό φυσιολογικές συνθήκες, η tau είναι μια εξαιρετικά διαλυτή και δομικά ευκίνητη πρωτεΐνη που εντοπίζεται

κυρίως στους νευράξονες των νευρώνων του κεντρικού νευρικού συστήματος. Ο κύριος βιολογικός της ρόλος είναι η ρύθμιση, η σύνδεση και η σταθεροποίηση των μικροσωληνίσκων, οι οποίοι αποτελούν τα βασικά δομικά συστατικά του κυτταροσκελετού. Οι μικροσωληνίσκοι λειτουργούν ως ένα δυναμικό «δίκτυο σιδηροδρομικών τροχιών», απαραίτητο για την αξονική μεταφορά οργανιδίων, κυστιδίων, θρεπτικών ουσιών και νευροδιαβιβαστών από το σώμα του νευρώνα προς τις συναπτικές απολήξεις. Η φυσιολογική λειτουργία της tau ελέγχεται αυστηρά μέσω μετα-μεταφραστικών τροποποιήσεων, κυρίως μέσω ισορροπημένου κύκλου φωσφορυλίωσης και αποφωσφορυλίωσης [7,8].

Η διαδικασία της υπερφωσφορυλίωσης

Στη νόσο Alzheimer, η λεπτή ισορροπία μεταξύ πρωτεϊνικών κινασών (όπως GSK3β και Cdk5) και φωσφατασών διαταράσσεται έντονα, συχνά υπό την τοξική επίδραση ολιγομερών του β-αμυλοειδούς (Aβ) [6,8]. Το αποτέλεσμα είναι η υπερφωσφορυλίωση της tau. Όταν η tau αποκτά υπερβολικό αριθμό φωσφορικών ομάδων, υφίσταται κρίσιμη διαμορφωτική αλλαγή που οδηγεί σε απώλεια συγγένειας (χάνει την ικανότητα πρόσδεσης στους μικροσωληνίσκους) και αποκόλληση (αποσπάται από τον κυτταροσκελετό και απελευθερώνεται στο κυτταρόπλασμα ως ελεύθερη μονομερής πρωτεΐνη) [7,9].

Αποδόμηση του κυτταροσκελετού και σχηματισμός πλεγμάτων

Η αποκόλληση της tau ενεργοποιεί μια διπλή καταστροφική διαδικασία. Αφενός, προκαλεί κατάρρευση της αξονικής μεταφοράς, καθώς οι μικροσωληνίσκοι χάνουν δομική σταθερότητα, αποπολυμερίζονται και αποσυντίθενται, διακόπτοντας τη μεταφορά ουσιών προς τις συνάψεις. Αφετέρου, οδηγεί σε συσσωμάτωση: οι ελεύθερες υπερφωσφορυλιωμένες πρωτεΐνες αλληλεπιδρούν, σχηματίζοντας αρχικά τοξικά διαλυτά ολιγομερή, τα οποία στη συνέχεια οργανώνονται σε ατελείς ελικοειδείς ίνες (paired helical filaments, PHFs) και τελικά σε αδιάλυτα νευροϊνιδιακά πλέγματα (neurofibrillary tangles, NFTs) μέσα στο σώμα του νευρώνα [6,8,9].

Νευρωνική δυσλειτουργία, συναπτική απώλεια και θάνατος

Η προοδευτική ταυοπάθεια σχετίζεται άμεσα με νευροεκφύλιση. Η ενδοκυττάρια συσσώρευση NFTs, σε συνδυασμό με την απώλεια του κυτταροσκελετού, προκαλεί συναπτική αποσύνδεση και απώλεια, με αποτέλεσμα οι νευρώνες να χάνουν την επικοινωνία τους, γεγονός που αποτελεί το κύριο παθολογικό υπόβαθρο της γνωστικής έκπτωσης. Παράλληλα, τα διαλυτά ολιγομερή tau προκαλούν κυτταροτοξικότητα και νευροφλεγμονή μέσω μιτοχονδριακής δυσλειτουργίας, οξειδωτικού

στρες και ενεργοποίησης μικρογλοίας, πυροδοτώντας χρόνια φλεγμονώδη απόκριση [6,9]. Τελικώς, ο νευρώνας, στερούμενος δομικής και μεταβολικής υποστήριξης, οδηγείται σε απόπτωση (προγραμματισμένο κυτταρικό θάνατο), προκαλώντας τη χαρακτηριστική ατροφία του εγκεφαλικού φλοιού [7,8].

3. pTau181 ως βιοδείκτης

Κατά την παθολογική διεργασία, συγκεκριμένες μορφές υπερφωσφορυλιωμένης tau, όπως η pTau181 (φωσφορυλιωμένη στη θρεονίνη 181), απελευθερώνονται από τους πάσχοντες νευρώνες στον εξωκυττάριο χώρο. Λόγω αυξημένης διαπερατότητας του αιματοεγκεφαλικού φραγμού, η pTau181 μεταφέρεται στο ΕΝΥ και στη συνέχεια στο περιφερικό αίμα [4,5]. Οι σύγχρονες υπερευαίσθητες ανοσοαναλύσεις (π.χ. Simoa) επιτρέπουν την ακριβή μέτρησή της στο πλάσμα, καθιστώντας την έναν αξιόπιστο, ελάχιστα επεμβατικό και οικονομικά αποδοτικό βιοδείκτη [1,2]. Η pTau181 επιτρέπει την έγκαιρη ανίχνευση της παθολογίας Alzheimer, την πρόβλεψη της εξέλιξης της νόσου και τη διαλογή ασθενών σε προκλινικά στάδια, πολλά χρόνια πριν την εκδήλωση συμπτωμάτων άνοιας [1,5]. Πρόσφατες μελέτες αναδεικνύουν επίσης τη χρησιμότητα άλλων μορφών φωσφο-tau, όπως η pTau217, η οποία φαίνεται να παρουσιάζει ακόμη υψηλότερη διαγνωστική ακρίβεια σε συγκεκριμένους πληθυσμούς [3].

Η pTau181 σχετίζεται στενά με την αμυλοειδική παθολογία και αυξάνεται ήδη σε προκλινικά στάδια της νόσου [1,4]. Η αύξησή της συσχετίζεται με θετικό amyloid PET και παθολογικά επίπεδα βιοδεικτών στο ΕΝΥ [2,11].

4. Μέθοδοι μέτρησης

4.1 Εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ)

Το ΕΝΥ θεωρείται το «χρυσό πρότυπο» για τη μέτρηση βιοδεικτών Alzheimer, καθώς παρέχει άμεση αντανάκλαση των ενδοκρανιακών μεταβολών. Ωστόσο, η λήψη του απαιτεί οσφυονωτιαία παρακέντηση, μια επεμβατική διαδικασία που περιορίζει την ευρεία εφαρμογή της [8,13].

4.2 Αίμα (υγρή βιοψία)

Η μέτρηση της pTau181 στο αίμα κατέστη δυνατή χάρη σε υπερευαίσθητες τεχνολογίες, όπως η ψηφιακή ανοσοανάλυση Simoa [3,16]. Αυτή η προσέγγιση επιτρέπει τη μη επεμβατική, επαναλαμβανόμενη παρακολούθηση της νόσου και διευκολύνει την εφαρμογή σε κλινικές και πληθυσμιακές μελέτες [17].

5. Φυσιολογικές τιμές pTau181

5.1 Πλάσμα (αίμα)

Οι τιμές εξαρτώνται από την αναλυτική τεχνική, αλλά ενδεικτικά αναφέρονται τα εξής: σε φυσιολογικά άτομα τα επίπεδα κυμαίνονται περίπου στα 1–3 pg/mL, ενώ οριακή αύξηση θεωρείται η περιοχή 3–5 pg/mL. Τιμές άνω των 5 pg/mL υποδηλώνουν πιθανή παθολογία Alzheimer. Πρέπει να τονιστεί ότι δεν υπάρχει διεθνώς καθορισμένο απόλυτο όριο (cut-off) λόγω μεθοδολογικής ετερογένειας [5,18].

5.2 ΕΝΥ

Στο ΕΝΥ, τα φυσιολογικά άτομα εμφανίζουν τιμές περίπου 10–25 pg/mL, ενώ στη νόσο Alzheimer οι τιμές συνήθως υπερβαίνουν τα 25–35 pg/mL. Το ΕΝΥ παρουσιάζει μεγαλύτερη σταθερότητα και καλύτερη τυποποίηση μεταξύ εργαστηρίων [13,22].

5.3 Κλινική σημείωση

Η ερμηνεία των επιπέδων pTau181 πρέπει πάντα να γίνεται σε συνδυασμό με άλλους βιοδείκτες (λόγο Aβ42/Αβ40, pTau217, NfL) και κλινικά δεδομένα, και όχι μεμονωμένα.

6. Κλινική αξία και όρια (cut-offs)

Λόγω της έλλειψης διεθνώς τυποποιημένων cut-offs, η κλινική χρήση της pTau181 απαιτεί προσοχή [5,18]. Ωστόσο, σε μεγάλες μελέτες, αυξημένα επίπεδα pTau181 συσχετίζονται σταθερά με επιβεβαιωμένη παθολογία Alzheimer, ανεξάρτητα από την αναλυτική πλατφόρμα [4,11]. Η δυναμική της pTau181 στο πλάσμα ακολουθεί την πορεία της αμυλοειδικής συσσώρευσης και μπορεί να ανιχνεύσει πρώιμες μεταβολές ακόμη και σε ασυμπτωματικά άτομα [10].

7. Διαγνωστική ακρίβεια

Η pTau181 παρουσιάζει υψηλή ευαισθησία και ειδικότητα (συνήθως >85–90%) στη διαφοροδιάγνωση της νόσου Alzheimer από άλλες άνοιες, όπως η μετωποκροταφική άνοια ή η άνοια με σωμάτια Lewy [2,3]. Σε συγκριτικές μελέτες, η διαγνωστική της απόδοση είναι συγκρίσιμη με την pTau217, αν και η pTau217 φαίνεται να υπερέχει σε ορισμένους πληθυσμούς [3]. Η ικανότητά της να ανιχνεύει παθολογία προκλινικά, πριν την εμφάνιση γνωστικών συμπτωμάτων, την καθιστά πολύτιμο εργαλείο για έγκαιρη παρέμβαση [6].

8. Σύγκριση με άλλους βιοδείκτες

Η t-tau (ολική tau) αποτελεί μη ειδικό δείκτη νευρωνικής βλάβης, αυξάνεται σε οξείες νευρολογικές καταστάσεις και δεν διακρίνει την Alzheimer από άλλες παθήσεις [7]. Ο λόγος Aβ42/Aβ40 είναι ισχυρός δείκτης αμυλοειδικής παθολογίας, αλλά τεχνικά απαιτητικός και λιγότερο σταθερός στο αίμα [17]. Η pTau217 είναι νεότερος βιοδείκτης με πιθανώς υψηλότερη ευαισθησία σε πρώιμα στάδια και ισχυρότερη συσχέτιση με την αμυλοειδική φόρτιση [15]. Ο συνδυασμός πολλαπλών βιοδεικτών (π.χ. pTau181/Aβ42/40/NfL) προσφέρει τη μεγαλύτερη διαγνωστική ακρίβεια και επιτρέπει την πληρέστερη απεικόνιση της νευροεκφυλιστικής διαδικασίας [14].

9. Περιορισμοί

Παρά τα πλεονεκτήματά της, η κλινική εφαρμογή της pTau181 περιορίζεται από την έλλειψη παγκόσμιας τυποποίησης των μεθόδων μέτρησης και κοινώς αποδεκτών cut-offs [5,18]. Επίσης, παράγοντες όπως η ηλικία, η νεφρική λειτουργία και συννοσηρότητες (π.χ. χρόνια νεφρική νόσος) μπορούν να τροποποιούν τα επίπεδα της pTau181 στο πλάσμα [10]. Η ετερογένεια της νόσου ως προς τον ρυθμό εξέλιξης και την επικρατούσα παθολογία, καθώς και η ατελής κατανόηση των μηχανισμών μεταφοράς της pTau181 από τον εγκέφαλο στην κυκλοφορία, δυσχεραίνουν την ερμηνεία των μετρήσεων [10,18].

10. Συμπεράσματα

Η pTau181 αποτελεί έναν από τους σημαντικότερους βιοδείκτες για τη νόσο Alzheimer, προσφέροντας δυνατότητα πρώιμης, μη επεμβατικής και οικονομικά αποδοτικής διάγνωσης [1,19]. Οι εξελίξεις στις αναλυτικές τεχνολογίες επιτρέπουν πλέον την αξιόπιστη μέτρησή της σε κλινικό επίπεδο. Στο μέλλον, η pTau181 αναμένεται να ενταχθεί σε πολυπαραγοντικά διαγνωστικά μοντέλα, σε συνδυασμό με άλλους βιοδείκτες αίματος και νευροαπεικόνιση, προάγοντας την εξατομικευμένη ιατρική και την έγκαιρη θεραπευτική παρέμβαση [11,20, 30].

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση 

1. Whitson HE. Blood-Based Biomarkers for Alzheimer Disease: Preventing Unintended Consequences. 2025;334(18):1825-1826.
2. Zeng X, et al. Blood-based biomarkers of Alzheimer’s disease: potential utility in clinical practice. Curr Opin Neurol. 2025;38(2):142-149.
3. Defrancesco M, et al. Plasma phospho-tau 217 outperforms plasma phospho-tau 181 analyzed with Lumipulse in detecting Alzheimer’s dementia in a real-world memory clinic population. Front Aging Neurosci. 2026;18:171424.
4. De Ninno G, Giuffrè GM, Urbani A, Baroni S. Current perspectives on Alzheimer’s disease fluid biomarkers and future challenges: a narrative review. J Lab Precis Med. 2024;9:25.
5. Littlejohns TJ, et al. Prospective study of blood-based biomarkers and 20-year risk of clinically diagnosed Alzheimer’s disease. medRxiv [Preprint]. doi:10.1101/2026.04.16.26350847.
6. Strużyńska L. Tau and β-Amyloid Relevant Pathology as a Central Therapeutic Target in Alzheimer’s Disease. 2026;16(4):595.
7. Li X, Ba Z, Huang J, Chen J, Jiang J, Huang N, Luo Y. Comprehensive review on Alzheimer’s disease: From the posttranslational modifications of Tau to corresponding treatments. 2024;10(4):427-438.
8. Hong X, et al. The Role and Pathogenesis of Tau Protein in Alzheimer’s Disease. Int J Mol Sci. 2024;25(23):12190.
9. Dominguez-Gortaire J, Ruiz A, Porto-Pazos AB, Rodriguez-Yanez S, Cedron F. Alzheimer’s Disease: Exploring Pathophysiological Hypotheses and the Role of Machine Learning in Drug Discovery. Int J Mol Sci. 2025;26(3):1004.
10. Janelidze S, Stomrud E, Smith R, et al. Plasma P-tau181 in Alzheimer’s disease: relationship to other biomarkers, differential diagnosis, neuropathology and longitudinal progression to Alzheimer’s dementia. Nat Med. 2020;26:379–386.
11. Thijssen EH, La Joie R, Wolf A, et al. Diagnostic value of plasma phosphorylated tau181 in Alzheimer’s disease and frontotemporal lobar degeneration. Nat Med. 2020;26:1398–1405.
12. Karikari TK, Pascoal TA, Ashton NJ, et al. Blood phosphorylated tau 181 as a biomarker for Alzheimer’s disease. 2020;143:2829–2842.
13. Palmqvist S, Janelidze S, Quiroz YT, et al. Plasma phospho-tau217 in Alzheimer disease vs other neurodegenerative disorders. 2020;324:772–781.
14. Ashton NJ, Leuzy A, Karikari TK, et al. The validation status of blood biomarkers of amyloid and phospho-tau. Alzheimers Dement. 2021;17:1115–1132.
15. Hansson O, Edelmayer RM, Boxer AL, et al. Appropriate use recommendations for blood biomarkers. Nat Med. 2021;27:954–963.
16. Blennow K, Hampel H, Zetterberg H. Biomarkers in Alzheimer’s disease. Nat Rev Neurol. 2018;14:667–686.
17. Zetterberg H, Bendlin BB. Blood biomarkers of Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2019;18:786–797.
18. Bateman RJ, Xiong C, Benzinger TLS, et al. Clinical and biomarker changes in Alzheimer’s disease. Alzheimers Res Ther. 2017;9:18.
19. Dubois B, Hampel H, Feldman HH, et al. Preclinical Alzheimer’s disease. Lancet Neurol. 2016;15:614–629.
20. Jack CR, Bennett DA, Blennow K, et al. NIA-AA Research Framework: Toward a biological definition of Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement. 2018;14:535–562.
21. Hampel H, Hardy J, Blennow K, et al. Amyloid-β pathway in Alzheimer’s disease. Nat Rev Dis Primers. 2018;4:1–25.
22. Olsson B, Lautner R, Andreasson U, et al. CSF and blood biomarkers for the diagnosis of Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis. Lancet Neurol. 2016;15:673–684.
23. Johnson ECB, Dammer EB, Duong DM, et al. Proteomic analysis of Alzheimer’s disease cerebrospinal fluid reveals biomarkers and pathways. Nat Med. 2023;29:1730–1738.
24. Karikari TK, Ashton NJ, Brinkmalm G, et al. Blood phospho-tau in Alzheimer disease: analysis, interpretation, and clinical utility. Nat Rev Neurol. 2022;18:545–560.
25. Ashton NJ, Hye A, Rajkumar AP, et al. Blood biomarkers for Alzheimer’s disease: an update on the current state. Nat Med. 2022;28:1981–1989.
26. Janelidze S, Palmqvist S, Leuzy A, et al. Plasma Aβ42/Aβ40 and p-tau combinations for the detection of Alzheimer pathology. Lancet Neurol. 2021;20:735–744.
27. Brickman AM, Manly JJ, Honig LS, et al. Multi-ethnic plasma biomarker study for Alzheimer’s disease. 2021;96:e2549–e2560.
28. Li Y, Schindler SE, Bollinger JG, et al. Validation of plasma Aβ and p-tau181 in a multi-ethnic cohort. Alzheimers Dement. 2022;18:1021–1034.
29. Molinuevo JL, Ayton S, Batrla R, et al. Fluid biomarkers in Alzheimer’s disease: current state and future directions. Alzheimers Dement. 2021;17:1690–1702.
30. Θωμαΐδης Π. Εξέταση Alzheimer στο αίμα: pTau217 & Aβ42- Πρώιμη Ανίχνευση. https://www.viopathologos.com/post/early-alzheimers-detection-blood-analysis