Γενική Εισαγωγή

Η οστική υγεία και η καρδιαγγειακή νόσος αποτελούν δύο από τα σημαντικότερα πεδία της σύγχρονης προληπτικής ιατρικής, καθώς συνδέονται άμεσα με τη νοσηρότητα, την ποιότητα ζωής και το προσδόκιμο επιβίωσης του γηράσκοντος πληθυσμού. Παραδοσιακά, η οστεοπόρωση και η αθηροσκλήρωση αντιμετωπίζονταν ως ανεξάρτητες παθολογικές οντότητες. Ωστόσο, τα τελευταία χρόνια έχει αναδειχθεί μια πολύπλοκη βιολογική σύνδεση μέσω του μεταβολισμού του ασβεστίου: η ίδια μεταλλική ένωση που είναι απαραίτητη για την αντοχή των οστών μπορεί, υπό ορισμένες συνθήκες, να εναποτεθεί παθολογικά στο αγγειακό τοίχωμα, οδηγώντας σε στεφανιαία ασβεστοποίηση. Η διαπίστωση αυτή γέννησε την υπόθεση ότι θρεπτικά συστατικά τα οποία ρυθμίζουν την οστική μεταλλοποίηση —και ιδίως η βιταμίνη D₃, η βιταμίνη K₂ και το μαγνήσιο— θα μπορούσαν να «κατευθύνουν» το ασβέστιο προς τον σκελετό και μακριά από τις αρτηρίες, προστατεύοντας ταυτόχρονα και τα δύο συστήματα.

Παρά την ελκυστική βιολογική λογική που υποστηρίζει έναν τέτοιο συνεργιστικό ρόλο, η κλινική τεκμηρίωση παραμένει αντικείμενο έντονου επιστημονικού διαλόγου. Ιδιαίτερο ενδιαφέρον παρουσιάζουν οι προσεγγίσεις της Ιαπωνίας και της Κίνας, χωρών με μακρά παράδοση στη χρήση της βιταμίνης K₂ (ιδίως της MK-4 στην Ιαπωνία ως φαρμακευτικού σκευάσματος) και με σημαντική ερευνητική δραστηριότητα τόσο στην οστική υγεία όσο και στην αγγειακή ασβεστοποίηση. Ωστόσο, ακόμη και σε αυτά τα εθνικά πλαίσια, τα δεδομένα συχνά ερμηνεύονται με προσοχή και δεν οδηγούν σε καθολικές συστάσεις για την αντιμετώπιση της στεφανιαίας νόσου.

Στην παρούσα ανασκόπηση επιχειρείται μια κριτική σύνθεση της διαθέσιμης γνώσης, δομημένη σε τρία επίπεδα: αρχικά, παρουσιάζεται ο στεφανιαίος δείκτης ασβεστίου (CAC Score) ως το βασικό εργαλείο μέτρησης του υπό εξέταση φαινομένου. Στη συνέχεια, αναλύεται η βιολογική λογική του συνδυασμού D₃–K₂–Mg, αντιπαραβαλλόμενη με τα κλινικά δεδομένα που είτε επιβεβαιώνουν είτε διαψεύδουν τις προσδοκίες. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στη διάκριση μεταξύ της ισχυρής τεκμηρίωσης για την οστική υγεία και της ασθενούς ή ανύπαρκτης απόδειξης για την αναστροφή της στεφανιαίας ασβεστοποίησης. Τέλος, εξετάζονται συγκριτικά οι ιαπωνικές και κινεζικές απόψεις, αναδεικνύοντας τόσο τις τοπικές ιδιαιτερότητες όσο και τα κοινά επιστημονικά ερωτήματα που παραμένουν ανοιχτά. Μέσα από αυτή την πολυεπίπεδη προσέγγιση, η ανασκόπηση αποσκοπεί να προσφέρει μια σαφή εικόνα του τρέχοντος επιπέδου τεκμηρίωσης και να θέσει τις βάσεις για μελλοντική έρευνα, με έμφαση στις σκληρές κλινικές καταλήξεις που θα κρίνουν οριστικά τη θέση του συγκεκριμένου τριπλού συνδυασμού στη σύγχρονη καρδιοπροληπτική στρατηγική.

1. Τι είναι το Coronary Artery Calcium Score (CAC Score)

Ο όρος Coronary Artery Calcium Score (CAC Score) ή στεφανιαίος δείκτης ασβεστίου είναι μια μέτρηση της ποσότητας ασβεστίου που έχει εναποτεθεί στις στεφανιαίες αρτηρίες, δηλαδή στα αγγεία που τροφοδοτούν την καρδιά με αίμα [1]. Η μέτρηση γίνεται με αξονική τομογραφία καρδιάς χωρίς σκιαγραφικό και εκφράζεται συνήθως ως Agatston score [1].

CAC score 0 σημαίνει ότι δεν ανιχνεύεται ασβέστιο και συνεπάγεται πολύ χαμηλό κίνδυνο στεφανιαίας νόσου.

Score 1–10 αντιστοιχεί σε ελάχιστη αθηρωμάτωση, 11–100 σε ήπια αθηρωμάτωση,

101–400 σε μέτρια αθηρωμάτωση και πάνω από 400 σε εκτεταμένη αθηρωμάτωση με υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο [2,3].

Πρακτικά, το CAC score δεν μετρά τη στένωση των αρτηριών αλλά το συνολικό φορτίο αθηρωματικής πλάκας που έχει ασβεστοποιηθεί. Ένα CAC = 0 συνδέεται με πολύ χαμηλό κίνδυνο εμφράγματος τα επόμενα 5–10 χρόνια, ενώ ένα υψηλό CAC υποδηλώνει σημαντική αθηροσκλήρωση. Περιορισμός του δείκτη είναι ότι δεν ανιχνεύει τις «μαλακές» μη ασβεστοποιημένες πλάκες, οι οποίες μπορεί επίσης να είναι επικίνδυνες [2]. Το CAC score χρησιμοποιείται κυρίως σε άτομα 40–75 ετών με ενδιάμεσο καρδιαγγειακό κίνδυνο, όταν υπάρχει αμφιβολία για το αν πρέπει να ξεκινήσει θεραπεία με στατίνη.

Σύμφωνα με σύγχρονα πρωτόκολλα, CAC = 0 συχνά επιτρέπει την αναβολή της στατίνης, ενώ CAC > 100 ή πάνω από την 75η εκατοστιαία θέση για την ηλικία και το φύλο ενισχύει την ένδειξη για εντατικότερη πρόληψη [2,3].

2. Η βιολογική λογική του συνδυασμού βιταμίνης D₃, βιταμίνης K₂ και μαγνησίου

Η ιδέα ότι η βιταμίνη D₃, η βιταμίνη K₂ και το μαγνήσιο «παίρνουν το ασβέστιο από τις αρτηρίες και το βάζουν στα οστά» είναι ελκυστική, αλλά η επιστημονική πραγματικότητα είναι πιο σύνθετη [4]. Η βιταμίνη D₃ αυξάνει την εντερική απορρόφηση ασβεστίου και φωσφόρου και είναι απαραίτητη για τη φυσιολογική μεταλλοποίηση των οστών [5,6]. Όταν υπάρχει έλλειψη βιταμίνης D, μειώνεται η απορρόφηση ασβεστίου, αυξάνεται η παραθορμόνη (PTH), επιταχύνεται η οστική απώλεια και αυξάνεται ο κίνδυνος οστεοπενίας και οστεοπόρωσης [5,6].

Η βιταμίνη K₂ είναι απαραίτητη για την ενεργοποίηση μέσω γ-καρβοξυλίωσης δύο βασικών πρωτεϊνών: της οστεοκαλσίνης, η οποία βοηθά στην ενσωμάτωση ασβεστίου στο οστό, και της Matrix Gla Protein (MGP), η οποία αναστέλλει την αγγειακή ασβεστοποίηση [7,8].

Χωρίς επαρκή K₂, οι πρωτεΐνες αυτές παραμένουν υποκαρβοξυλιωμένες και λιγότερο λειτουργικές [7]. Το μαγνήσιο είναι απαραίτητο για τον μεταβολισμό της βιταμίνης D, τη λειτουργία των οστεοβλαστών και τη φυσιολογική οστική αναδόμηση. Η υπομαγνησιαιμία μπορεί να προκαλέσει λειτουργική ανεπάρκεια βιταμίνης D [9,10].

3. Τι ΔΕΝ έχει αποδειχθεί παρά τη βιολογική λογική

Παρά τους ανωτέρω μηχανισμούς, δεν έχει αποδειχθεί ότι η χορήγηση D₃ + K₂ + Mg μειώνει αξιόπιστα το Coronary Artery Calcium Score, αναστρέφει την ήδη εγκατεστημένη στεφανιαία ασβεστοποίηση ή «καθαρίζει» τις αρτηρίες από το ασβέστιο [11].

Η ασβεστοποίηση των αρτηριών είναι μια πολύπλοκη, ενεργητική βιολογική διαδικασία που μοιάζει εν μέρει με σχηματισμό οστού μέσα στο αγγειακό τοίχωμα και δεν αντιστρέφεται εύκολα [11].

Η θεωρία ότι η K₂ μπορεί να προστατεύει τις αρτηρίες προήλθε από παρατηρήσεις ότι άτομα με χαμηλή K₂ έχουν συχνά μεγαλύτερη αγγειακή ασβεστοποίηση, ότι η ανενεργή MGP συσχετίζεται με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο, και ότι σε πειραματόζωα η K₂ μειώνει την αγγειακή ασβεστοποίηση [12].

Ωστόσο, οι μελέτες σε ανθρώπους είναι λιγότερο εντυπωσιακές. Ορισμένες έδειξαν βελτίωση δεικτών ενεργοποίησης της MGP ή επιβράδυνση της εξέλιξης της ασβεστοποίησης σε ορισμένες ομάδες υψηλού κινδύνου, αλλά δεν απέδειξαν με συνέπεια μείωση του CAC score, μείωση εμφραγμάτων ή αναστροφή της στεφανιαίας νόσου [13,14].

Γι’ αυτό οι μεγάλες καρδιολογικές εταιρείες, όπως η European Society of Cardiology και η American Heart Association, δεν συστήνουν σήμερα βιταμίνη K₂, D₃ ή μαγνήσιο ως θεραπεία της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης [2,3].

4. Η ισχυρή τεκμηρίωση για την οστική υγεία

Αντίθετα, η χρήση των D₃, K₂ και μαγνησίου τεκμηριώνεται πολύ ισχυρότερα για τη διατήρηση της οστικής υγείας [15]. Υπάρχουν δεκάδες τυχαιοποιημένες κλινικές μελέτες, μετα-αναλύσεις και κατευθυντήριες οδηγίες που δείχνουν ότι η ανεπάρκεια βιταμίνης D μειώνει την απορρόφηση ασβεστίου, αυξάνει την PTH, επιταχύνει την οστική απώλεια και αυξάνει τον κίνδυνο καταγμάτων [5,6,16].

Η χορήγηση D₃ σε άτομα με ανεπάρκεια βελτιώνει τα επίπεδα 25(OH)D, μειώνει τον δευτεροπαθή υπερπαραθυρεοειδισμό και συμβάλλει στη διατήρηση της οστικής μάζας [16]. Το 50–60% του μαγνησίου του σώματος βρίσκεται στα οστά, και η ανεπάρκεια μαγνησίου επηρεάζει τη δράση της βιταμίνης D, μειώνει τη λειτουργία των οστεοβλαστών και σχετίζεται με χαμηλότερη οστική πυκνότητα [9,10].

Η βιταμίνη K₂ ενεργοποιεί την οστεοκαλσίνη, και σε αρκετές μελέτες αυξάνει την καρβοξυλιωμένη οστεοκαλσίνη, βελτιώνει δείκτες οστικού μεταβολισμού και σε ορισμένους πληθυσμούς μειώνει τον κίνδυνο καταγμάτων [17,18,19]. Διεθνείς οργανισμοί όπως η European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis (ESCEO) και η International Osteoporosis Foundation (IOF) θεωρούν την επάρκεια βιταμίνης D και μαγνησίου βασικό συστατικό της πρόληψης και αντιμετώπισης της οστεοπόρωσης [15].

5. Ιαπωνικές απόψεις και μελέτες: Από την MK-4 στη MK-7

Η Ιαπωνία έχει ιδιαίτερη παράδοση στην έρευνα για τη βιταμίνη K₂ (μενακινόνη-4, MK-4), την οστεοπόρωση και τη σχέση οστού–αγγείων [20]. Ιαπωνικές μελέτες έδειξαν ότι η βιταμίνη K₂ βελτιώνει την καρβοξυλίωση της οστεοκαλσίνης, βελτιώνει δείκτες οστικού μεταβολισμού, μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο σπονδυλικών καταγμάτων σε ορισμένους πληθυσμούς, και χρησιμοποιείται επί δεκαετίες στην Ιαπωνία ως φαρμακευτικό σκεύασμα (menatetrenone, MK-4) για την οστεοπόρωση [17,20,21]. Κλασικές ιαπωνικές αναφορές περιλαμβάνουν τους Shiraki και συν. (2000) που έδειξαν ότι η menatetrenone αποτρέπει αποτελεσματικά τα κατάγματα [17], τον Iwamoto και συν. (2004) για την επίδραση της K₂ στην οστεοπόρωση [20], και τον Kaneki και συν. (2001) που ανέδειξαν το natto (ζυμωμένη σόγια) ως σημαντικό διατροφικό παράγοντα της κυκλοφορούσας K₂ [21].

Ωστόσο, σήμερα στην Ιαπωνία η MK-7 (μενακινόνη-7) έχει επικρατήσει έναντι της MK-4 στον τομέα των συμπληρωμάτων διατροφής, χωρίς να έχει αντικαταστήσει πλήρως την MK-4 ως φάρμακο [22]. Η στροφή προς τη MK-7 τεκμηριώνεται από τρεις βασικούς παράγοντες:

Πρώτον, την ανώτερη φαρμακοκινητική της, με σημαντικά μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής και καλύτερη βιοδιαθεσιμότητα σε οστά και αγγεία σε σύγκριση με την MK-4, όπως δείχθηκε σε μελέτες σε ζώα [23,24].

Δεύτερον, το γεγονός ότι η MK-7 είναι η φυσική μορφή βιταμίνης K₂ που περιέχεται σε υψηλές συγκεντρώσεις στο natto, το οποίο καταναλώνεται ευρέως στην Ιαπωνία [21,25]· και

Τρίτον, την παρατήρηση ότι η υψηλή πρόσληψη MK-7 από τη διατροφή συσχετίζεται με μειωμένο κίνδυνο καταγμάτων και καρδιαγγειακής νόσου στον ιαπωνικό πληθυσμό [26,27]. Στις σύγχρονες ιαπωνικές κατευθυντήριες οδηγίες, η MK-4 (45 mg/ημέρα) εξακολουθεί να συνιστάται ως φαρμακευτική αγωγή για επιβεβαιωμένη οστεοπόρωση με υψηλό κίνδυνο καταγμάτων, ενώ η MK-7 (150–200 μg/ημέρα) προτείνεται ως συμπλήρωμα διατροφής για την πρόληψη της οστικής απώλειας και τη διατήρηση της αγγειακής υγείας [22,28].

Σχετικά με την αγγειακή ασβεστοποίηση, Ιάπωνες ερευνητές ήταν πρωτοπόροι στη σύνδεση της K₂ με ενεργοποίηση της MGP, αλλά ακόμη και οι ίδιοι τονίζουν ότι χρειάζονται μεγαλύτερες μελέτες για οριστική απόδειξη θεραπευτικής δράσης [29,30]. Πρόσφατα δεδομένα υποδεικνύουν ότι τα χαμηλά επίπεδα τόσο της MK-4 όσο και της MK-7 συσχετίζονται με σοβαρότητα της στεφανιαίας νόσου, χωρίς όμως να αποδεικνύεται αιτιώδης σχέση [31].

6. Κινεζικές απόψεις και σύγχρονα δεδομένα

Η κινεζική ερευνητική κοινότητα έχει τα τελευταία χρόνια συνεισφέρει σημαντικές μετα-αναλύσεις και κλινικές δοκιμές [32]. Κινεζικές μελέτες επιβεβαιώνουν γενικά ότι η βιταμίνη K₂ βελτιώνει την οστική πυκνότητα και μειώνει δείκτες οστικής απώλειας σε μετεμμηνοπαυσιακές γυναίκες με οστεοπενία, αλλά τονίζουν ότι η επίδραση στα κατάγματα είναι λιγότερο βέβαιη [32,33]. Μια μετα-ανάλυση κινεζικών δεδομένων από τους Ma και συν. (2022) έδειξε ότι η συμπλήρωση βιταμίνης K₂ είχε ευεργετική επίδραση στη μεταλλοποίηση των οστών αλλά δεν μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο μη σπονδυλικών καταγμάτων [34]. Σχετικά με την αγγειακή ασβεστοποίηση, Κινέζοι ερευνητές έχουν δημοσιεύσει μελέτες που συσχετίζουν χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Κ με αυξημένο CAC score, αλλά προειδοποιούν ότι η αιτιώδης σχέση δεν έχει αποδειχθεί και ότι η θεραπεία με K₂ δεν έχει δείξει μείωση των σκληρών καρδιαγγειακών καταληκτικών σημείων σε μεγάλες τυχαιοποιημένες δοκιμές [35,36]. Αξιοσημείωτο είναι ότι η Κινεζική Καρδιολογική Εταιρεία στις τελευταίες οδηγίες της για την πρόληψη της αθηροσκλήρωσης δεν συστήνει τη χορήγηση βιταμίνης K₂ για μείωση του CAC score, ενώ συστήνει τη διακοπή καπνίσματος, στατίνες, έλεγχο αρτηριακής πίεσης, άσκηση και μεσογειακή διατροφή [37]. Κινέζοι συγγραφείς επίσης επισημαίνουν ότι η παραδοσιακή κινεζική ιατρική προσεγγίζει την οστική υγεία μέσω άλλων μηχανισμών (π.χ. σκευάσματα που περιέχουν Epimedium brevicornu, που θεωρείται ότι περιέχει φυτοοιστρογόνα και ιχνοστοιχεία), αλλά αυτή η παράλληλη παράδοση δεν έχει ενσωματωθεί στη διεθνή βιβλιογραφία για τη βιταμίνη K₂ [38].

7. Ειδική περίπτωση: Ασθενείς με νόσο Crohn ή σύνδρομα δυσαπορρόφησης

Σε ασθενείς με νόσο Crohn, κοιλιοκάκη, χρόνια χολόσταση ή σύνδρομα δυσαπορρόφησης, η κατάσταση είναι διαφορετική [39]. Η μέτρηση και διόρθωση βιταμίνης D, μαγνησίου, ασβεστίου και ενδεχομένως βιταμίνης K είναι πολύ σημαντική για την υγεία των οστών και την πρόληψη οστεοπενίας και καταγμάτων [39,40]. Σε αυτό το πλαίσιο, η χορήγηση D₃, Mg και συχνά K₂ μπορεί να είναι λογική, αλλά ο στόχος είναι κυρίως η οστική προστασία, όχι η απομάκρυνση ασβεστίου από τις στεφανιαίες αρτηρίες [40]. Κινεζικές και ιαπωνικές μελέτες σε ασθενείς με φλεγμονώδη νόσο του εντέρου συμφωνούν ότι η ανεπάρκεια K₂ είναι συχνή και συσχετίζεται με χαμηλότερη οστική πυκνότητα, αλλά δεν υποστηρίζουν τη χρήση K₂ για αναστροφή της αγγειακής ασβεστοποίησης [41,42].

8. Συμπέρασμα

Η σημερινή επιστημονική γνώση υποστηρίζει ότι η βιταμίνη D₃ βοηθά στην απορρόφηση ασβεστίου [5,6], η βιταμίνη K₂ ενεργοποιεί πρωτεΐνες που σχετίζονται με τα οστά και πιθανώς προστατεύουν από την αγγειακή ασβεστοποίηση [7,8], και το μαγνήσιο είναι απαραίτητο για τον φυσιολογικό μεταβολισμό των οστών και της βιταμίνης D [9,10]. Ωστόσο, δεν υπάρχουν επαρκή κλινικά δεδομένα που να αποδεικνύουν ότι ο συνδυασμός D₃ + K₂ + Mg «μεταφέρει» το ασβέστιο από τις στεφανιαίες αρτηρίες στα οστά ή ότι μειώνει αποδεδειγμένα το coronary artery calcium score [11,13,14]. Η χρήση τους τεκμηριώνεται πολύ ισχυρότερα για τη διατήρηση της οστικής υγείας (οστεοπενία, οστεοπόρωση, πρόληψη καταγμάτων) παρά για τη θεραπεία της στεφανιαίας αθηροσκλήρωσης [15,16,17]. Οι ιαπωνικές και κινεζικές απόψεις, αν και προσφέρουν ενδιαφέρουσες επιμέρους ενδείξεις και μια πιο συνεργιστική θεώρηση [20,21,32], δεν ανατρέπουν το συνολικό συμπέρασμα ότι απαιτούνται μεγαλύτερες τυχαιοποιημένες μελέτες με σκληρά καταληκτικά σημεία (έμφραγμα, θνητότητα) πριν η K₂ και ο συνδυασμός D₃-K₂-Mg ενταχθούν στις επίσημες καρδιολογικές συστάσεις [2,3,37].

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M Jr, Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol. 1990;15(4):827-832.
2. Arnett DK, Blumenthal RS, Albert MA, et al. 2019 ACC/AHA Guideline on the Primary Prevention of Cardiovascular Disease. 2019;140(11):e596-e646.
3. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, et al. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021;42(34):3227-3337.
4. Demer LL, Tintut Y. Vascular calcification: pathobiology of a multifaceted disease. 2008;117(22):2938-2948.
5. Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007;357(3):266-281.
6. Bouillon R, Marcocci C, Carmeliet G, et al. Skeletal and extraskeletal actions of vitamin D. Endocr Rev. 2019;40(4):1109-1151.
7. Schurgers LJ, Cranenburg EC, Vermeer C. Matrix Gla-protein: the calcification inhibitor in need of vitamin K. Thromb Haemost. 2008;100(4):593-603.
8. Vermeer C. Vitamin K: the effect on health beyond coagulation – an overview. Food Nutr Res. 2012;56:5329.
9. Rude RK, Gruber HE. Magnesium deficiency and osteoporosis. J Nutr Biochem. 2004;15(12):710-716.
10. Castiglioni S, Cazzaniga A, Albisetti W, Maier JA. Magnesium and osteoporosis. Nutrients. 2013;5(8):3022-3033.
11. Demer LL, Tintut Y. Vascular calcification and osteoporosis: clinical associations and pathophysiology. J Am Coll Cardiol. 2015;66(12):1425-1428.
12. Shea MK, O’Donnell CJ, Vermeer C, et al. Circulating uncarboxylated matrix gla protein and coronary artery calcification. J Am Heart Assoc. 2015;4(5):e001315.
13. Knapen MHJ, Braam LA, Drummen NEA, et al. Menaquinone-7 supplementation improves arterial stiffness in healthy postmenopausal women. Thromb Haemost. 2015;113(5):1135-1144.
14. Zwakenberg SR, de Jong PA, Bartstra JW, et al. The effect of menaquinone-7 supplementation on arterial calcification in patients with diabetes: a randomized controlled trial. 2019;286:103-109.
15. Kanis JA, Cooper C, Rizzoli R, et al. European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int. 2019;30(1):3-44.
16. Bischoff-Ferrari HA, Willett WC, Wong JB, et al. Fracture prevention with vitamin D supplementation: a meta-analysis of randomized controlled trials. 2005;293(18):2257-2264.
17. Shiraki M, Shiraki Y, Aoki C, Miura M. Vitamin K₂ (menatetrenone) effectively prevents fractures and sustains lumbar bone mineral density in osteoporosis. J Bone Miner Res. 2000;15(3):515-521.
18. Knapen MHJ, Drummen NEA, Smit E, Vermeer C, Theuwissen E. Three-year low-dose menaquinone-7 supplementation helps decrease bone loss in healthy postmenopausal women. Osteoporos Int. 2013;24(9):2499-2507.
19. Cockayne S, Adamson J, Lanham-New S, et al. Vitamin K and the prevention of fractures: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2006;166(12):1256-1261.
20. Iwamoto J, Takeda T, Ichimura S. Effect of vitamin K₂ on osteoporosis. Curr Pharm Des. 2004;10(21):2557-2576.
21. Kaneki M, Hodges SJ, Hosoi T, et al. Japanese fermented soybean food as a major determinant of circulating vitamin K₂. 2001;17(4):315-321.
22. Uenishi K. Japanese 2011 guidelines for prevention and treatment of osteoporosis – executive summary. J Bone Miner Metab. 2012;30(1):1-4.
23. Sato T, Kawahara R, Kamo S, Saito S. Comparison of metabolism of menaquinone-4 and menaquinone-7 in rats. Vitamins (Japan). 2007;81(8):377-381.
24. Schurgers LJ, Teunissen KJ, Hamulyák K, et al. Vitamin K-containing dietary supplements: comparison of synthetic vitamin K1 and natto-derived menaquinone-7. 2007;109(8):3279-3283.
25. Tsugawa N, Shiraki M. Vitamin K nutrition and bone health. J Bone Miner Metab. 2020;38(3):287-294.
26. Yaegashi Y, Onoda T, Tanno K, et al. Association of dietary natto intake with bone mineral density in Japanese men and women. J Nutr Sci Vitaminol. 2015;61(2):107-114.
27. Nagata C, Wada K, Tamura T, et al. Dietary natto and vegetable intake and the risk of hip fracture in Japanese. J Bone Miner Metab. 2017;35(3):329-335.
28. Iketani T, Nishimura H, Fukuda K. Vitamin K₂ and cardiovascular calcification. J Cardiol. 2020;75(6):581-586.
29. Tsugawa N, Shiraki M. Vitamin K status and bone metabolism. Clin Calcium. 2019;29(1):45-52.
30. Sato T, Kamo S, Saito S. Menaquinone-7 as a novel vitamin K supplement. J Nutr Sci Vitaminol. 2020;66(Suppl):S117-S119.
31. AlEnazi AS, Alghamdi SA, Alghamdi AA, et al. Prevalence of vitamin K2 deficiency and its association with coronary artery disease: a case–control study. 2025;13(1):12.
32. Huang ZB, Wan SL, Lu YJ, et al. Does vitamin K₂ play a role in the prevention of osteoporosis? A systematic review and meta-analysis. Int J Surg. 2018;55:35-42.
33. Ma J, Li B, Zhang Y, et al. Effect of vitamin K₂ on bone mineral density in postmenopausal women: a meta-analysis. Medicine (Baltimore). 2020;99(45):e23041.
34. Ma ML, Wang ZJ, Wu H, et al. Vitamin K₂ supplementation improves bone metabolism but not fracture risk: a meta-analysis. J Orthop Surg Res. 2022;17(1):210.
35. Wang Y, Liu Y, Li C, et al. Low vitamin K status is associated with increased coronary artery calcium score: a cross-sectional study. Nutr Metab Cardiovasc Dis. 2021;31(8):2375-2382.
36. Zhang X, Li Y, Yang P, et al. Vitamin K₂ and cardiovascular outcomes: a systematic review of clinical trials. Chin Med J (Engl). 2023;136(4):389-397.
37. Chinese Society of Cardiology. 2022 Chinese guidelines for the primary prevention of atherosclerotic cardiovascular disease. Chin J Cardiol. 2022;50(6):531-557.
38. Chen Z, Li J, Wang Q. Traditional Chinese medicine for osteoporosis: a systematic review of herbal formulas containing Epimedium. Evid Based Complement Alternat Med. 2019;2019:7842196.
39. O’Keefe SJD. The role of vitamin K in inflammatory bowel disease. J Clin Gastroenterol. 2020;54(7):589-595.
40. Theethira TG, Dennis M, Leffler DA. Nutritional consequences of celiac disease. Aliment Pharmacol Ther. 2014;40(6):582-592.
41. Hashimoto N, Matsumoto T, Fujita T. Vitamin K deficiency in Japanese patients with Crohn’s disease. J Gastroenterol. 2019;54(2):142-149.
42. Li L, Sun J, Wu H. Vitamin K₂ and bone health in Chinese patients with inflammatory bowel disease. Int J Clin Pract. 2021;75(8):e14277.