Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης (Κόρινθος), Ευάγγελος Γκόλας (Ιωάννινα), Δρ Ιωσήφ Βιτάλ (Θεσσαλονίκη), Αναπλ. Καθηγήτρια ΩΡΛ Καραπάντζου Χρυσάνθη (Δράμα), Χαλιδιά Εύη (Κέρκυρα), Πάγκαλος Άρης (Αγ. Νικόλαος, Λασιθίου, Κρήτη), Μπουρολιάς Κωνσταντίνος (Χανιά), Μαργαρίτης Νεκτάριος (Νάξος), Κατσιμπρής Πέτρος (Ρόδος), Γρούτσος Χρήστος (Τρίκαλα), Τζαμτζής Σπύρος (Άμφισα), Δρ Αποστολόπουλος Κωνσταντίνος (Καλαμάτα), Μπατζακάκης Δημήτριος (Καρπενήσι), Λυτρίδης Κώστας (Λιβαδειά) μελών της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ροπγχοπαθειών.

Η χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP) είναι μια χρόνια φλεγμονώδης νόσος των ανώτερων αεραγωγών. Ορίζεται ως η παρουσία δύο ή περισσότερων συμπτωμάτων που επιμένουν για περισσότερο από 12 εβδομάδες. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν πόνο/πίεση στο πρόσωπο, πυώδη ρινική απέκκριση, ρινική απόφραξη (μπούκωμα) και μειωμένη όσφρηση κατά τη χρόνια φλεγμονή και επιβεβαίωση της  παρουσίας ρινικών πολύποδων μέσω ενδοσκόπησης [1].

Από την άλλη πλευρά, το άσθμα είναι μια χρόνια φλεγμονή των κατώτερων αεραγωγών που περιλαμβάνει επεισοδιακή δύσπνοια και συριγμό, με υπερανταπόκριση των αεραγωγών στα περιβαλλοντικά ερεθίσματα, με επιπολασμό 5%-10% στο γενικό πληθυσμό[2].

Οι ασθματικοί ασθενείς έχουν υψηλότερης  βαθμολογίας βαρύτητα ρινοκολπίτιδας από τους μη ασθματικούς ασθενείς και μεγαλύτερη παρουσία ρινικών πολυπόδων ανεξάρτητα από την ατοπική κατάσταση, ενδεικτικό μιας ισχυρής σχέσης μεταξύ της σοβαρότητας της  CRSwNP και των χρόνιων φλεγμονωδών νόσων των αεραγωγών[3].

Σε ασθματικούς ασθενείς με σοβαρή χρονία ρινοκολπίτιδα, η αναλογία του μικτού κυτταρικού φλεγμονώδους φαινοτύπου ήταν αυξημένη καθώς και η ηωσινοφιλική φλεγμονή[4].

Μετά την αποδοχή της  εισαγωγής της έννοιας της «Νόσος των Ενιαίων  Αεραγωγών»  για τη ρινίτιδα και το άσθμα [5], ένας μεγάλος όγκος ενδείξεων  από την κλινική επιδημιολογία, την παθοφυσιολογία, την ιστολογία και τα θεραπευτικά αποτελέσματα έχει συσχετίσει το άσθμα και με την  χρονία ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες (CRSwNP). Η  CRSwNP και το άσθμα συνυπάρχουν συχνά[6].

Το άσθμα και η ρινίτιδα συχνά συνυπάρχουν και υπάρχουν δεδομένα που υποδηλώνουν ότι μπορεί να είναι δύο άκρα του ίδιου φάσματος ασθένειας. Ανοσοϊστοχημικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ηωσινοφιλία στους αεραγωγούς είναι χαρακτηριστικό των ρινιτικών ασθενών χωρίς άσθμα. Τα αποτελέσματα των μελετών δείχνουν ότι η διήθηση ηωσινόφιλων ήταν παρούσα στον ρινικό βλεννογόνο ασθματικών ασθενών ακόμη και όταν απουσίαζε η ρινίτιδα. και υποστηρίχτηκε η  υπόθεση ότι το άσθμα και η ρινίτιδα είναι κλινικές εκφράσεις της ίδιας νόσου[7] και κοινής διήθησης φλεγμονώδους μεσολαβητή[8].

Οι ανώτεροι και κατώτεροι αεραγωγοί θεωρούνται μια ενιαία μορφολογική και λειτουργική μονάδα και η σύνδεση που υπάρχει μεταξύ τους έχει παρατηρηθεί εδώ και πολλά χρόνια, τόσο σε υγιή, όσο και σε πάσχοντα άτομα. Υπάρχουν ισχυρά επιδημιολογικά, παθοφυσιολογικά και κλινικά στοιχεία που υποστηρίζουν μια ολοκληρωμένη άποψη της ρινίτιδας και του άσθματος: Ο όρος “νόσος των ενιαίων αεραγωγών” είναι κατάλληλος, επειδή η ρινίτιδα και το άσθμα είναι χρόνιες φλεγμονώδεις ασθένειες των άνω και κάτω αεραγωγών, οι οποίες μπορούν να προκληθούν από αλλεργικούς ή μη αλλεργικούς  μηχανισμούς και παρουσιάζουν αρκετούς φαινοτύπους. Η διαχείριση της ρινίτιδας και του άσθματος πρέπει να γίνεται από κοινού, οδηγώντας σε καλύτερο έλεγχο και των δύο ασθενειών[9].

Τυπικά ιστοπαθολογικά ευρήματα του άσθματος, συμπεριλαμβανομένης της αναδιαμόρφωσης των αεραγωγών (απόρριψη του επιθηλίου και πάχυνση της βασικής μεμβράνης), ηωσινοφιλική διήθηση, εμπλοκή Τ-βοηθών κυττάρων και παραγωγή IL-5 υπάρχουν τόσο στο άσθμα όσο και στην CRSwNP, υποδηλώνοντας παρόμοιες φυσιοπαθολογικές διεργασίες[10, 11].

Επιδημιολογία και επιπολασμός της CRSwNP

Η CRSwNP είναι μια φλεγμονώδης κατάσταση της μύτης και των παραρρίνιων κόλπων άγνωστης αιτίας, η οποία είναι παρούσα στο 2%-4% του ενήλικου πληθυσμού[12]. Η  CRSwNP συχνά σχετίζεται με άλλες αναπνευστικές ασθένειες όπως το άσθμα[13] ευαισθησία στην ασπιρίνη[14, 15] και ιδιοπαθείς βρογχεκτασίες[16]. Έχει αναφερθεί ότι το 20%-60% των ασθενών με CRSwNP έχουν άσθμα[17-19].

Η οσφρητική δυσλειτουργία (OD) είναι ένα από τα κύρια συμπτώματα της χρόνιας ρινοκολπίτιδας (CRS) και ο επιπολασμός της κυμαίνεται από 60% έως 80% σε ασθενείς με CRS. Είναι πολύ πιο συχνό σε ασθενείς με ρινική πολυποδίαση CRS σε σύγκριση με CRS χωρίς ρινική πολύποδα. Η μειωμένη οσφρητική λειτουργία σχετίζεται με σημαντικές μειώσεις στην ποιότητα ζωής που αναφέρεται από τους ασθενείς (QOL) και συγκεκριμένα, με την κατάθλιψη και την απόλαυση του φαγητού. Τα αντικειμενικά μέτρα μπορούν να βοηθήσουν στη λεπτομέρεια του βαθμού OD, ενώ τα υποκειμενικά μέτρα μπορούν να βοηθήσουν στον προσδιορισμό του αντίκτυπου στον ασθενή[20].

Θεραπεία χρονίας ρινοπολπίτιδας μα ρινικούς πολύποδες με ή χωρίς άσθμα

Τα ενδορρινικά κορτικοστεροειδή για τη ρινίτιδα βελτιώνουν τα συμπτώματα του άσθματος σε ασθενείς  με αμφότερες τις καταστάσεις. Εντούτοις, σε ασθενείς που βρίσκονται ήδη σε θεραπεία με  εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, δεν φαίνεται να υπάρχει επιπρόσθετη βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος με τη χρήση ενδορρινικών κορτικοστεροειδών [21, 22].

Η ειδική ανοσοθεραπεία με αλλεργιογόνα, προς τα οποία είναι ευαισθητοποιημένοι οι πάσχοντες είναι αποτελεσματική για την αλλεργική ρινίτιδα [23] και βελτιώνει επίσης τα συμπτώματα του άσθματος και μειώνει την βρογχική υπεραντιδραστικότητα σε ασθενείς με άσθμα [24].

Ωστόσο, το ανεξέλεγκτο άσθμα αποτελεί αντένδειξη για την ανοσοθεραπεία, καθώς μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο συστηματικών ανεπιθύμητων ενεργειών[25].
Η υπογλώσσια ανοσοθεραπεία (SLIT) έχει λιγότερες συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες [26] και έχει επίσης αποδειχθεί ότι παρέχει έλεγχο του άσθματος στο πλαίσιο της απόσυρσης από εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή [27].

Η  χρησιμότητα της ανοσοθεραπείας σε ασθενείς με ρινίτιδα και σοβαρό άσθμα δεν έχει εξεταστεί ειδικά. Η ανοσοθεραπεία και η αποφυγή εισπνοής αλλεργιογόνων μπορεί να δρουν αποτελεσματικά κατά του άσθματος και της ρινίτιδας, σε μακροχρόνια βάση [28].

Τα μαστοκύτταρα  παίζουν έναν κρίσιμο ρόλο στην παθογένεση του αλλεργικού άσθματος. Η ισταμίνη είναι ένας κεντρικός μεσολαβητής που απελευθερώνεται από τα μαστοκύτταρα  μέσω αλλεργικών αντιδράσεων. Η ισταμίνη παίζει κάποιο ρόλο στην απόφραξη των αεραγωγών μέσω της συστολής των λείων μυϊκών ινών, των βρογχικών εκκρίσεων και του οιδήματος του βλεννογόνου των αεραγωγών.

Ωστόσο, προηγούμενες κλινικές δοκιμές ανταγωνιστών των υποδοχέων  Η1 της ισταμίνης (H1RAs) ως θεραπεία για το άσθμα δεν ήταν επιτυχείς.
Τα τελευταία χρόνια, η έμφυτη ανοσία τύπου 2 έχει αποδειχθεί ότι εμπλέκεται στην αλλεργική φλεγμονή των αεραγωγών. Το αλλεργικό άσθμα καθορίζεται από την αποκοκκίωση των μαστοκυττάρων, που πυροδοτείται  από την αντίδραση αλλεργιογόνου αντισώματος με  τη μεσολάβηση IgE ανοσοσφαιρινών. Από την άλλη πλευρά τα  έμφυτα λεμφοκύτταρα ομάδας 2 (ILC2) προκαλούν ηωσινοφιλική φλεγμονή στο μη αλλεργικό άσθμα,  χωρίς τη μεσολάβηση ειδικών ΙgΕ ανοσοσφαιρινών.

Η θεραπεία με αντι-ΙgΕ έχει επιδείξει σημαντική αποτελεσματικότητα στη θεραπεία σοβαρών αλλεργικών ασθματικών ατόμων ευαισθητοποιημένων με συγκεκριμένα ολοετή αλλεργιογόνα.
Επιπλέον, πρόσφατες δοκιμές ειδικών ανταγωνιστών κυτοκινών έδειξαν ότι αυτοί οι ανταγωνιστές ήταν αποτελεσματικοί σε μερικούς μόνο υποτύπους άσθματος. Συνεπώς, οι H1RAs μπορεί να παρουσιάζουν σημαντική κλινική αποτελεσματικότητα για ορισμένους υποτύπους αλλεργικού άσθματος στον οποίο η ισταμίνη είναι βαθιά συνδεδεμένη με την παθοφυσιολογία της νόσου[28].

Οι ανταγωνιστές υποδοχέα λευκοτριενίων είναι μια τάξη φαρμάκων κατά του άσθματος που κυκλοφορούν τα τελευταία 30 χρόνια. Έχουν ένα μοναδικό προφίλ στο ότι είναι ένα υβρίδιο ενός αντιφλεγμονώδους και βρογχοδιασταλτικού φαρμάκου και μπορούν να ληφθούν ως δισκίο μία ή δύο φορές την ημέρα. Τα δημοσιευμένα δεδομένα με ανταγωνιστές υποδοχέα λευκοτριενίων όπως το μοντελουκάστη ή το ζαφιρλακάστη δείχνουν καλή αντιασθματική δράση σε ένα ευρύ φάσμα βαρύτητας άσθματος, είτε ως μονοθεραπεία, είτε με εισπνεόμενα στεροειδή.

Μια άλλη πιθανή απόκλιση των ανταγωνιστών των υποδοχέων λευκοτριενίων είναι ότι φαίνεται επίσης να είναι αποτελεσματικές στη θεραπεία της αλλεργικής ρινίτιδας, η οποία συνυπάρχει συνήθως σε ασθενείς με άσθμα.
Οι ανταγωνιστές υποδοχέα λευκοτριενίων έχουν δράση βρογχοδιασταλτικού και αναστέλλουν τη φλεγμονή των αεραγωγών, με αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση των συμπτωμάτων του άσθματος, της αναπνευστικής λειτουργίας, του περιορισμού της συχνότητας εισπνοής ενός β2-αγωνιστή, της φλεγμονής των αεραγωγών, της υπεραντιδραστικότητας των αεραγωγών, της δοσολογίας των εισπνεομένων κορτικοστεροειδών, των παροξύνσεων του άσθματος και της ποιότητας της ζωής των ασθενών [29].

H ομαλισουμάμπη φαίνεται να είναι  αποτελεσματική  στον έλεγχο των συμπτωμάτων του αλλεργικού άσθματος, της αλλεργικής ρινίτιδας και της  ρινοκολπίτιδας, με ή χωρίς τροφική αλλεργία. Ταυτόχρονα μπορεί να βοηθήσει συμπληρωματικά την επιτυχή έκβαση της υπογλώσσιας ανοσοθεραπείας [30].

Ο ορισμός του άσθματος έχει αλλάξει σημαντικά τα τελευταία χρόνια, στο βαθμό που το άσθμα δεν θεωρείται πια μια απλή ασθένεια, αλλά μια ετερογενής διαταραχή που περιλαμβάνει διάφορους φαινότυπους και ενδεχομένως ενδότυπους.
Μια πιο λεπτομερής ανάλυση των ανοσολογικών μηχανισμών που υποκρύπτουν την παθογένεση του άσθματος δείχνει ότι η ιντερλευκίνη 5 (IL-5) είναι μια κρίσιμη κυτοκίνη σε διάφορους φαινοτύπους άσθματος.
Στην πραγματικότητα, η IL-5 ασκεί επιλεκτική δράση στα ηωσινόφιλα, τα οποία, με τη σειρά τους, διατηρούν τη φλεγμονή των αεραγωγών και επιδεινώνουν τα συμπτώματα και τον έλεγχο του άσθματος.

Οι κλινικές δοκιμές έδειξαν ότι τα φάρμακα που στοχεύουν την IL-5 ή την άλφα υπομονάδα υποδοχέα της (IL-5Ra) αποτελούν ελπιδοφόρο θεραπευτικό τρόπο αντιμετώπισης του σοβαρού άσθματος, τα χαρακτηριστικά των οποίων καθιστούν τη βασική θεραπεία ελάχιστης χρήσης: τα συστηματικά κορτικοστεροειδή ελέγχουν μόνο μερικώς τη νόσο και έχουν πολύ γνωστά ανεπιθύμητες ενέργειες και  η ομαλισουμάμπη (omalizumab) χρησιμοποιείται για αλλεργικούς υποτύπους.

Η ανάλυση της διαδικασίας σχεδιασμού των κλινικών δοκιμών αποκαλύπτει τη σημασία της επιλογής των ασθενών, λαμβάνοντας υπόψη τόσο κλινικά δεδομένα (π.χ. παροξύνσεις, λειτουργία των πνευμόνων και ποιότητα ζωής), όσο και βιοδείκτες (π.χ. ηωσινόφιλα, τα οποία είναι προγνωστικά θεραπευτικής ανταπόκρισης)[31].

Οι ασθενείς με ηωσινοφιλική ρινική πολυποδίαση συχνά χρειάζονται  χειρουργική επέμβαση και τα ποσοστά επανεμφάνισης των πολυπόδων είναι υψηλά. Σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα ρινική πολυποδίαση  που έλαβαν τοπικά ενδορρικά κορτικοστεροειδή και που χρειάστηκαν χειρουργική επέμβαση, η θεραπεία με μεπολιζουμάμπη οδήγησε σε μεγαλύτερη μείωση της ανάγκης για χειρουργική επέμβαση και μεγαλύτερη βελτίωση στα συμπτώματα από το εικονικό φάρμακο[32].

Η μεπολιζουμάμπη (mepolizumab) ανήκει στα βιολογικά φάρμακα, που εκπροσωπούνται  από ορισμένα  μονοκλωνικά αντισώματα. Τα βιολογικά στοχεύουν κυρίως τα τελικά προϊόντα της φλεγμονής τύπου 2 (Τ₂), ΙL-4, IL-5, IL-13, IgE και τους υποδοχείς της. Προς το παρόν κυκλοφορεί στην Ελλάδα η μεπολιζουμάμπη, που είναι ένας ανταγωνιστής ιντερλευκίνης-5 (IgG1 κάπα). Η IL-5 είναι η κύρια κυτοκίνη υπεύθυνη για την ανάπτυξη και διαφοροποίηση, την πρόσληψη, την ενεργοποίηση και την επιβίωση των ηωσινοφίλων.

Η μεπολιζουμάμπη συνδέεται με την IL-5 με σταθερά διάστασης 100 pΜ, αναστέλλοντας τη βιοδραστικότητα της IL-5, εμποδίζοντας τη δέσμευσή της στην άλφα αλυσίδα του συμπλόκου υποδοχέα IL-5 που εκφράζεται στην επιφάνεια των ηωσινoφίλων.

Η φλεγμονή είναι ένα σημαντικό συστατικό στην παθογένεση του άσθματος. Πολλαπλοί τύποι κυττάρων (π.χ. μαστοκύτταρα,  ηωσινόφιλα, ουδετερόφιλα, μακροφάγα, λεμφοκύτταρα) και μεσολαβητές (π.χ. ισταμίνη, εικοσανοειδή, λευκοτριένια, κυτοκίνες) εμπλέκονται στη φλεγμονή.

Η μεπολιζουμάμπη, αναστέλλοντας τη σηματοδότηση της IL-5, μειώνει την παραγωγή και επιβίωση των ηωσινοφίλων. Ωστόσο, ο μηχανισμός δράσης της μεπολιζουμάμπης στο άσθμα και τους ρινικούς πολύποδες δεν έχει τεκμηριωθεί οριστικά.
Η μεπολιζουμάμπη κυκλοφορεί με την εμπορική ονομασία  NUCALA® και ενδείκνυται για την πρόσθετη θεραπεία συντήρησης ασθενών με σοβαρό άσθμα ηλικίας 12 ετών και άνω και με ηωσινοφιλικό φαινότυπο, καθώς και ασθενών με χρόνια ρινοκολπίτιδα με πολύποδες και άσθμα ή χωρίς άσθμα.

Το NUCALA δεν ενδείκνυται για τη θεραπεία άλλων ηωσινοφιλικών καταστάσεων, ούτε για την ανακούφιση του οξέος βρογχόσπασμου ή του status asthmaticus (ασθματική κατάσταση).

Η μεπολιζουμάμπη μειώνει τις παροξύνσεις και βελτιώνει τον έλεγχο του άσθματος, την ποιότητα ζωής που σχετίζεται με την υγεία και τη λειτουργία των πνευμόνων σε ασθενείς με σοβαρό ηωσινοφιλικό άσθμα παρά τις συννοσηρότητες, όπως παθήσεις του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, ψυχοπαθολογίες, καρδιαγγειακές παθήσεις, γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, σακχαρώδη διαβήτη και  παχυσαρκία [33].

Η θεραπεία με μεπολιζουμάμπη βελτίωσε το μέγεθος των ρινικών πολυπόδων και τη ρινική απόφραξη σε σύγκριση με τα αποτελέσματα χορήγησης εικονικού φαρμάκου σε άλλη ομάδα ασθενών,  χωρίς νέες ενδείξεις ασφάλειας, σε ασθενείς με υποτροπιάζουσα, ανθεκτική σοβαρή χρόνια ρινοκολπίτιδα με ρινικούς πολύποδες. Αυτά τα ευρήματα υποδεικνύουν ότι η μεπολιζουμάμπη παρέχει μια αποτελεσματική συμπληρωματική θεραπευτική επιλογή στο πρότυπο περίθαλψης σε αυτόν τον πληθυσμό[34].

Η μακροπρόθεσμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια της μεπολιζουμάμπης για τη θεραπεία του σοβαρού ηωσινοφιλικού άσθματος είναι καλά τεκμηριωμένη. Η Wendy C Moore και οι συνεργάτες  εξέτασαν  τον κλινικό αντίκτυπο της διακοπής της μεπολιζουμάμπης μετά από μακροχρόνια χρήση (52 εβδομάδες). Οι ασθενείς που διέκοψαν την μεπολιζουμάμπη παρουσίασαν αύξηση των παροξύνσεων και μειωμένο έλεγχο του άσθματος σε σύγκριση με αυτούς που συνέχισαν τη θεραπεία[35]. Το NUCALA είναι ένεση των 100 mg λυοφιλοποιημένης σκόνης σε φιαλίδιο μιας δόσης για ανασύσταση.

Το NUCALA προορίζεται αποκλειστικά για υποδόρια ένεση και θα πρέπει να χορηγείται από επαγγελματία φροντίδας της υγείας. Μπορεί να ενεθεί στο άνω μέρος του βραχίονα, στο μηρό ή στην κοιλιακή χώρα. Η κόνις θα πρέπει να ανασυσταθεί πριν από τη χορήγηση ενώ το ανασυσταθέν διάλυμα θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως[36, 37].

Τα βιολογικά φάρμακα έχουν πρόσφατα εγκριθεί για χρήση στη χρόνια ρινοκολπίτιδα με ασθενείς με ρινικούς πολύποδες. Αν και είναι αποτελεσματικά στον έλεγχο της νόσου με υποκειμενικά και αντικειμενικά βραχυπρόθεσμα αποτελέσματα, τα περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν ότι τα βιολογικά φάρμακα έχουν τη δυνατότητα να χρησιμοποιηθούν μακροπρόθεσμα. Το τρέχον κόστος χονδρικής απόκτησης βιολογικών προϊόντων είναι αρκετά υψηλό. Η ευρεία, παρατεταμένη χρήση αυτών των φαρμάκων μπορεί να δημιουργήσει μεγάλη επιβάρυνση στο σύστημα υγείας μας. Απαιτούνται αναλύσεις κόστους-αποτελεσματικότητας, ιδιαίτερα για συγκεκριμένες ομάδες ασθενών, για να καθοριστεί η κατάλληλη χρήση αυτών των φαρμάκων. Πρέπει επίσης να εξεταστεί η ηθική της προτίμησης των ασθενών σε διάφορες θεραπευτικές επιλογές, η παροχή συμβουλών σχετικά με τα προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών και τα οικονομικά της υγειονομικής περίθαλψης[38].

Δήλωση: Οι συγγραφείς ουδεμία σχέση ή εξάρτηση εργασίας έχουν από τις φαρμακευτικές εταιρείες που παρασκευάζουν ή διακινούν “βιολογικά φάρμακα”

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1.Fokkens WJ, et al. European position paper on rhinolinusitis and nasal polyps 2012. Rhinology. 2020 Feb 20;58(Suppl S29):1-464. doi: 10.4193/Rhin20.600..

2.Chikaodinaka Ayuk A, Ubesie A, Laura Odimegwu C, Iloh K.Use of Global initiative for asthma (GINA) guidelines in asthma management among paediatric residents in a Sub Saharan African country: a cross-sectional descriptive study. Pan Afr Med J. 2017 Jun 15;27:120.

3.Pearlman AN, Chandra RK, Chang D, et al. Relationships between severity of chronic rhinosinusitis and nasal polyposis, asthma, and atopy. Am J Rhinol Allergy. 2009;23:145–148.

4.Nishio T, Wakahara K, Suzuki Y, Nishio N, Majima S, Nakamura S, Teranishi M, Nakatochi M, Sone M, Hasegawa Y. Mixed cell type in airway inflammation is the dominant phenotype in asthma patients with severe chronic rhinosinusitis. Allergol Int. 2019 Oct;68(4):515-520.

5.Bousquet J, Khaltaev N, Cruz A, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 update (in collaboration with the World Health Organization, GA(2)LEN and AllerGen) Allergy. 2008;63(Suppl 86):8–160.

6.Fokkens WJ, et al. European Position Paper on Rhinosinusitis  and Nasal Polyps 2020. Rhinology. 2020 Feb 20;58(Suppl S29):1-464. doi: 10.4193/Rhin20.600.

7.Gaga M, Lambrou P, Papageorgiou N, et al. Eosinophils are a feature of upper and lower airway pathology in non-atopic asthma, irrespective of the presence of rhinitis. Clin Exp Allergy. 2000;30:663–669.

8.Braunstahl GJ, Kleinjan A, Overbeek SE, Prins JB, Hoogsteden HC, Fokkens WJ. Segmental bronchial provocation induces nasal inflammation in allergic rhinitis patients. Am J Respir Crit Care Med. 2000;161:2051–2057.

9.Giavina-Bianchi P, Aun MV, Takejima P, Kalil J, Agondi RC. United airway disease: current perspectives. J Asthma Allergy. 2016 May 11;9:93-100.

10.Ponikau JU, Sherris DA, Kephart GM, et al. Features of airway remodeling and eosinophilic inflammation in chronic rhinosinusitis: is the histopathology similar to asthma? J Allergy Clin Immunol. 2003;112:877–882.

11.Bachert C, Nan Z, Gabriele H, et al. Presence of IL-5 protein and IgE-antibodies to staphylococcal enterotoxins in nasal polyps is associated with co-morbid asthma. J Allergy Clin Immunol. 2010;126:962–968.

12.Jarvis D, Newson R, Lotvall J, et al. Asthma in adults and its association with chronic rhinosinusitis: the GA2LEN survey in Europe. Allergy. 2012;67:91–98.

13. Alobid I, Cardelus S, Benítez P, et al. Persistent asthma has an accumulative impact on the loss of smell in patients with nasal polyposis. Rhinology. 2011;49:519–524.

14.Szczeklik A, Nizankowska E, Duplaga M. Natural history of aspirin-induced asthma. AIANE Investigators. European Network on Aspirin-Induced Asthma. Eur Respir J. 2000;16:432–436.

15.Mullol J, Picado C. Rhinosinusitis and nasal polyps in aspirin-exacerbated respiratory disease. Immunol Allergy Clin North Am. 2013;33:163–176.

16.Laidlaw TM, Mullol J, Woessner KM, Amin N, Mannent LP. Chronic Rhinosinusitis with Nasal Polyps and Asthma. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Mar;9(3):1133-1141.

17.Larsen K. The clinical relationship of nasal polyps to asthma. Allergy Asthma Proc. 1996;17:243–249.

18.Zhang N, Van Zele T, Perez-Novo C, et al. Different types of T-effector cells orchestrate mucosal inflammation in chronic sinus disease. J Allergy Clin Immunol. 2008;122:961–968.

19.Klossek JM, Neukirch F, Pribil C, et al. Prevalence of nasal polyposis in France: a cross-sectional, case-control study. Allergy. 2006;60:233–237.

20.Ahmed OG, Rowan NR. Olfactory Dysfunction and Chronic Rhinosinusitis. Immunol Allergy Clin North Am. 2020 May;40(2):223-232.

21.Brozek JL1, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ; Global Allergy andAsthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010 Sep;126(3):466-76.

22.Nair A1, Vaidyanathan S, Clearie K, Williamson P, Meldrum K, Lipworth BJ. Steroid sparing effects of intranasal corticosteroids in asthma and allergic rhinitis. Allergy. 2010 Mar;65(3):359-67.

23.Brozek JL1, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, Casale TB, van Wijk RG, Ohta K, Zuberbier T, Schünemann HJ; Global Allergy andAsthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010 Sep;126(3):466-76.

24.Abramson MJ1, Puy RM, Weiner JM. Injection allergen immunotherapy for asthma. Cochrane Database Syst Rev. 2010 Aug 4;(8):CD001186.

25.Pitsios C1, Demoly P2,3, Bilò MB4, Gerth van Wijk R5, Pfaar O6,7, Sturm GJ8, Rodriguez del Rio P9, Tsoumani M10, Gawlik R11, Paraskevopoulos G12, Ruëff F13, Valovirta E14, Papadopoulos NG15,16, Calderón MA17. Clinical contraindications to allergen immunotherapy: an EAACI position paper. Allergy. 2015 Aug;70(8):897-909.

26.Lin SY1, Erekosima N, Kim JM, Ramanathan M, Suarez-Cuervo C, Chelladurai Y, Ward D, Segal JB. Sublingual immunotherapy for the treatment of allergic rhinoconjunctivitis and asthma: a systematic review. JAMA. 2013 Mar 27;309(12):1278-88.

27.Virchow JC1, Backer V2, Kuna P3, Prieto L4, Nolte H5, Villesen HH6, Ljørring C6, Riis B6, de Blay F7. Efficacy of a House Dust Mite Sublingual Allergen Immunotherapy Tablet in Adults With AllergicAsthma: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2016 Apr 26;315(16):1715-25.

28.Yamauchi K1, Ogasawara M2. The Role of Histamine in the Pathophysiology of Asthma and the Clinical Efficacy ofAntihistamines in Asthma Therapy. . Int J Mol Sci. 2019 Apr 8;20(7). pii: E1733.

29.Tamada T1, Ichinose M2. Leukotriene Receptor Antagonists and Antiallergy Drugs. Handb Exp Pharmacol. 2017;237:153-169.

30.Giuseppe Crisafulli, Lucia Caminiti, Fernanda Chiera, Stefania Arasi, Giuseppina Salzano, Ilenia Panasiti, Andrea Barbalace, Giovanni Battista Pajno. Omalizumab in children with severe allergic disease: a case series. Ital J Pediatr. 2019; 45: 13.

31.Diego Bagnasco, Matteo Ferrando, Gilda Varricchi, Francesca Puggioni, Giovanni Passalacqua, Giorgio Walter Canonica. Anti-Interleukin 5 (IL-5) and IL-5Ra Biological Drugs: Efficacy, Safety, and Future Perspectives in Severe Eosinophilic Asthma. Front Med (Lausanne) 2017; 4: 135.

32.Bachert C, Sousa AR, Lund VJ, Scadding GK, Gevaert P, Nasser S, Durham SR, Cornet ME, Kariyawasam HH, Gilbert J, Austin D, Maxwell AC, Marshall RP, Fokkens WJ. Reduced need for surgery in severe nasal polyposis with mepolizumab: Randomized trial. J Allergy Clin Immunol. 2017 Oct;140(4):1024-1031.e14.

33.Gibson PG, Prazma CM, Chupp GL, Bradford ES, Forshag M, Mallett SA, Yancey SW, Smith SG, Bel EH. Mepolizumab improves clinical outcomes in patients with severe asthma and comorbid conditions. Respir Res. 2021 Jun 7;22(1):171.

34.Han JK, Bachert C, Fokkens W, Desrosiers M, Wagenmann M, Lee SE, Smith SG, Martin N, Mayer B, Yancey SW, Sousa AR, Chan R, Hopkins C; SYNAPSE study investigators. Mepolizumab for chronic rhinosinusitis with nasal polyps (SYNAPSE): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Respir Med. 2021 Oct;9(10):1141-1153.

35.Moore WC, Kornmann O, Humbert M, Poirier C, Bel EH, Kaneko N, Smith SG, Martin N, Gilson MJ, Price RG, Bradford ES, Liu MC.βStopping versus continuing long-term mepolizumab treatment in severe eosinophilic asthma (COMET study). Eur Respir J. 2022 Jan 6;59(1):2100396.

36.Bermejo I, Stevenson M, Cooper K, Harnan S, Hamilton J, Clowes M, Carroll C, Harrison T, Saha S. Mepolizumab for Treating Severe Eosinophilic Asthma: An Evidence Review Group Perspective of a NICE Single Technology Appraisal. Pharmacoeconomics. 2018 Feb;36(2):131-144.

37.NUCALA. Φύλλο οδηγιών

38.Roland LT, Regenberg A, Luong AU, Wise SK, Toskala E, Lam KK, Levy JM, Franzese CB, Smith K, Kim J. Biologics for chronic rhinosinusitis with nasal polyps: Economics and ethics. Int Forum Allergy Rhinol. 2021 Nov;11(11):1524-1528.