04 Νοέ

Αντικαταθλιπτικά: Μηχανισμός δράσης και παρενέργειες ©

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης (MD, ORL, DDS, PhD), Αικατερίνη Γκέλη (MD, Radiologist)

Τα αντικαταθλιπτικά είναι συνταγογραφούμενα φάρμακα που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης και άλλων ψυχικών παθήσεων, όπως οι αγχώδεις διαταραχές, επιδρώντας στους νευροδιαβιβαστές – χημικές ουσίες του εγκεφάλου που ρυθμίζουν τη διάθεση[1]. Αν και λειτουργούν καλύτερα σε συνδυασμό με ψυχοθεραπεία, η χρήση τους επεκτείνεται και σε άλλες παθήσεις, όπως η βουλιμία και ο χρόνιος πόνος.

Ανάπτυξη και Μηχανισμός Δράσης των SSRIs

Τα πρώτα αντικαταθλιπτικά δημιουργήθηκαν τυχαία, ωστόσο γέννησαν την ιδέα ότι η σεροτονίνη έχει κεντρικό ρόλο στην αντικαταθλιπτική δράση[1]. Στον εγκέφαλο, τα νευρικά κύτταρα επικοινωνούν με άλλους νευρώνες μέσω χημικών ουσιών που λέγονται νευροδιαβιβαστές. Η σεροτονίνη είναι ένας από αυτούς. Όταν αυτή απελευθερώνεται στη συναπτική σχισμή (το κενό μεταξύ δύο νευρώνων), συνδέεται με υποδοχείς στον επόμενο νευρώνα και στέλνει το σήμα [2].

Μετά τη μετάδοση του σήματος, η σεροτονίνη συνήθως επαναπροσλαμβάνεται από τον προσυναπτικό νευρώνα, για να χρησιμοποιηθεί ξανά. Αυτό μειώνει γρήγορα την ποσότητα σεροτονίνης που παραμένει στη συναπτική σχισμή [2,3]. Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) αποτρέπουν αυτήν την επαναπρόσληψη, έτσι η σεροτονίνη μένει περισσότερο στη συναπτική σχισμή [2,3]. Αυτό έχει ως αποτέλεσμα οι υποδοχείς του μετασυναπτικού νευρώνα να εκτίθενται σε περισσότερη σεροτονίνη για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα [3,4].

Η θεωρία λέει ότι η κατάθλιψη σχετίζεται με χαμηλά επίπεδα σεροτονίνης ή μειωμένη δραστηριότητα σεροτονινεργικών κυκλωμάτων [1,5]. Αφήνοντας τη σεροτονίνη στη συναπτική σχισμή περισσότερο, οι SSRIs ενισχύουν τη νευροδιαβίβαση, βελτιώνοντας διάθεση, άγχος και γενικά συμπτώματα κατάθλιψης [2,3].

Σημειώσεις / επιφυλάξεις:

  • Πρόσφατες ανασκοπήσεις υποδεικνύουν ότι δεν υπάρχει σαφής απόδειξη ότι η κατάθλιψη προκαλείται αποκλειστικά από χαμηλά επίπεδα σεροτονίνης [32].
  • Η δράση των SSRIs μπορεί να περιλαμβάνει και άλλους μηχανισμούς, όπως αλλαγές στη νευρογένεση και πλαστικότητα των υποδοχέων [33].
  • Η καθυστέρηση εμφάνισης του αντικαταθλιπτικού αποτελέσματος (μερικές εβδομάδες) δείχνει ότι η άμεση αύξηση σεροτονίνης δεν εξηγεί πλήρως τη δράση τους [34].

Οι εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) σχεδιάστηκαν ορθολογικά ώστε να αυξάνουν τη συγκέντρωση σεροτονίνης στον εγκέφαλο, εμποδίζοντας την επαναπρόσληψή της από τα νευρικά κύτταρα [2]. Αποτελούν σήμερα την πρώτη επιλογή στη θεραπεία της κατάθλιψης λόγω της αποτελεσματικότητάς τους και του σχετικά ευνοϊκού προφίλ παρενεργειών σε σύγκριση με άλλες κατηγορίες αντικαταθλιπτικών. Παρά τις ομοιότητές τους, οι SSRIs διαφοροποιούνται ως προς τη φαρμακοκινητική και τις αλληλεπιδράσεις με τα ένζυμα CYP450.

Συχνές Παρενέργειες

Οι παρενέργειες των SSRIs είναι συχνές αλλά συνήθως ήπιες και παροδικές. Οι πιο χαρακτηριστικές περιλαμβάνουν:
• Γαστρεντερικές διαταραχές: ναυτία (15–30%), διάρροια (10–20%), δυσπεψία, κοιλιακός πόνος [3,4]. Η ναυτία εμφανίζεται κυρίως με sertraline και fluvoxamine, ενώ η διάρροια είναι συχνότερη με sertraline και fluoxetine.
• Κεφαλαλγία: συχνότητα ~20% με fluoxetine και sertraline [4].
• Διαταραχές ύπνου: αϋπνία (fluoxetine) ή υπνηλία (paroxetine) σε ποσοστά 10–20% [5].
• Σεξουαλικές διαταραχές: καθυστέρηση εκσπερμάτισης, ανοργασμία και μειωμένη λίμπιντο, εμφανίζονται στο 30–70% των ασθενών και αποτελούν τη συνηθέστερη αιτία διακοπής της θεραπείας [6].
• Ξηροστομία, ζάλη, νευρικότητα, δυσπεψία: εμφανίζονται στο 5–10% των ασθενών [7–9].
• Μεταβολές βάρους: απώλεια βάρους στην αρχή της θεραπείας, αλλά συχνά αύξηση μακροπρόθεσμα, κυρίως με την paroxetine [10].

Σοβαρές Παρενέργειες

Αν και σπάνιες, υπάρχουν ορισμένες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούν άμεση ιατρική παρακολούθηση:

  1. Σεροτονινικό σύνδρομο: δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση από υπερβολική σεροτονινεργική δραστηριότητα [11].
  2. Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας: κυρίως σε συνδυασμό με ΜΣΑΦ, ασπιρίνη ή αντιπηκτικά [11].
  3. Υπονατριαιμία: συχνότερη σε ηλικιωμένους, με συμπτώματα όπως σύγχυση και σπασμούς [11].
  4. Ενεργοποίηση μανίας/υπομανίας: σε άτομα με μη διαγνωσμένη διπολική διαταραχή [12].
  5. Αυτοκτονικός ιδεασμός: αυξημένος κίνδυνος σε άτομα <25 ετών, ιδιαίτερα στην αρχή της θεραπείας ή μετά από αλλαγή δόσης [13].
  6. Επέκταση διαστήματος QT: κυρίως με σιταλοπράμη σε υψηλές δόσεις [14].
  7. Σύνδρομο διακοπής: εμφανίζεται μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας και περιλαμβάνει συμπτώματα όπως ζάλη, αϋπνία, ηλεκτρικές αισθήσεις («brain zaps»), άγχος [15].

Ξηροστομία ως ανεπιθύμητη ενέργεια αντικαταθλιπτικών

Η ξηροστομία (xerostomia) αποτελεί συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια των αντικαταθλιπτικών, με διαφορετική επίπτωση ανάλογα με την κατηγορία του φαρμάκου και τον μηχανισμό δράσης του. Η παρουσία ξηροστομίας μπορεί να επηρεάσει σημαντικά την ποιότητα ζωής και τη στοματική υγεία των ασθενών, καθιστώντας την κλινικά σημαντική παρενέργεια [16].

  1. Τρικυκλικά Αντικαταθλιπτικά (TCAs)

Τα TCAs προκαλούν ξηροστομία σε 70–80% των ασθενών, με αναφορές που φτάνουν έως και >80% [17–19]. Παραδείγματα περιλαμβάνουν την αμιτριπτυλίνη (Saroten), την ιμιπραμίνη (Tofranil) και την κλομιπραμίνη (Anafranil). Ο μηχανισμός βασίζεται στην ισχυρή αντιχολινεργική δράση, μέσω αναστολής των μουσκαρινικών υποδοχέων ακετυλοχολίνης, που οδηγεί σε μειωμένη σιαλογόνο έκκριση [17–19]. Η αντιμετώπιση περιλαμβάνει μείωση δόσης, χρήση mast;ixaw ;h τσίχλας ή τεχνητού σάλιου (Xerogkelin), ή εναλλαγή σε λιγότερο αντιχολινεργικά αντικαταθλιπτικά, όπως οι SSRIs [17–19].

  1. Εκλεκτικοί Αναστολείς Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης (SSRIs)

Οι SSRIs προκαλούν ξηροστομία σε περίπου 10–30% των ασθενών [20–22]. Η επίπτωση διαφέρει ανά φάρμακο:
• Φλουοξετίνη (Ladose, Zinovat, Sartuzin,  Sofelin): 10–20% [21,23]
• Παροξετίνη: (Seroxat, Paroxetine).15–30% (υψηλότερη λόγω ήπιας   
      αντιχολινεργικής δράσης) [20,24]
• Σερτραλίνη (Zoloft, Serotyp, Zortal, Positiva): 10–20% [22,25]
• Εσιταλοπράμη (Cipralex, Enlift, Raldon, Escitalopram/TEVA): 10–15% [20]
• Σιταλοπράμη (Seropram, Selon, Varom):  10–20% [20]

Ο μηχανισμός περιλαμβάνει:

  1. Ρύθμιση σάλιου από σεροτονίνη: Οι 5-HT υποδοχείς στους σιαλογόνους αδένες επηρεάζονται από τους SSRIs, μειώνοντας την παραγωγή σάλιου [26,27].
  2. Δευτερογενής αντιχολινεργική δράση: Η παροξετίνη εμφανίζει σχετική συγγένεια με μουσκαρινικούς υποδοχείς, ενισχύοντας την ξηροστομία [28,29].
  3. Εξάρτηση από δόση: Υψηλότερες δόσεις SSRIs αυξάνουν τον κίνδυνο ξηροστομίας [27,30].
  1. Αναστολείς Επαναπρόσληψης Σεροτονίνης-Νοραδρεναλίνης (SNRIs)

Τα SNRIs, όπως η βενλαφαξίνη (Efexor XR, Venlafaxine, Velpine XR) και η δουλοξετίνη (Cymbalta) , προκαλούν ξηροστομία σε 15–25% των ασθενών [22]. Ο μηχανισμός είναι μερικώς παρόμοιος με αυτόν των SSRIs, με μέτρια επίδραση στους σιαλογόνους αδένες. Η επίπτωση είναι χαμηλότερη από τα TCAs αλλά υψηλότερη από τους περισσότερους SSRIs [22].

  1. Άλλα Αντικαταθλιπτικά
  • Μιρταζαπίνη (Azapin, Mirtazafer, Remeron, Mirtapil): 10–20% [31]
    • Βουπροπιόνη (Wellbutrin, Zyban): 5–10% [31]
    Η ξηροστομία είναι λιγότερο συχνή λόγω διαφορετικού μηχανισμού δράσης, που δεν βασίζεται στην αντιχολινεργική δράση.

Πρακτική αντιμετώπιση της ξηροστομίας από τη χρήση αντικαταθλιπτικού φαρμάκου

Οι ασθενείς με ακίνδυνο τρόπο και χωρίς παρενέργειες μπορεί χρησιμοποιούν το υποκατάστατο διάλυμα σιέλου το Xerogkelin. Μπορεί να γίνονται 5-8 ψεκασμοί Xerogkelin στη γλώσσα και τον στοματοφαρυγγικό βλεννογόνο k;aue 2-3 ή όσες φορές την ημέρα χρειάζεται ανακούφιση ο ασθενής και για ψόσο χρονικό διάστημα απαιτείται η χρήση αντικαταθλιπτικού.

Συμπεράσματα

Οι SSRIs αποτελούν βασικό εργαλείο στη σύγχρονη ψυχιατρική θεραπεία, με υψηλή αποτελεσματικότητα και σχετικά καλύτερη ανοχή συγκριτικά με παλαιότερα αντικαταθλιπτικά. Ωστόσο, η χρήση τους συνοδεύεται από ένα φάσμα συχνών αλλά ήπιων παρενεργειών και από σπανιότερες, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες που απαιτούν προσοχή.
Η ξηροστομία, αν και συχνά ήπια, είναι κλινικά σημαντική, καθώς επηρεάζει τη συμμόρφωση στη θεραπεία και τη στοματική υγεία. Η αναγνώριση και η κατάλληλη διαχείρισή της είναι κρίσιμες για τη βελτιστοποίηση της αντικαταθλιπτικής αγωγής.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

  1. Hengartner MP, Plöderl M. Antidepressant effectiveness and side effects: A critical reappraisal. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2023;273(2):417–426.
  2. Lochmann D, Richardson T. Selective serotonin reuptake inhibitors: Pharmacology, clinical use, and mechanisms of action. Handb Exp Pharmacol. 2019;250:135–144.
  3. Wang Z, Zhang Z, Zhang C, et al. Adverse effects of antidepressants: An updated systematic review. Ther Clin Risk Manag. 2022;18:799–812.
  4. Ferguson JM. SSRI antidepressant medications: Adverse effects and tolerability. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2001;3(1):22–27.
  5. Wilson S, Argyropoulos S. Antidepressants and sleep: A qualitative review of the literature. 2005;65(7):927–947.
  6. Serretti A, Chiesa A. Treatment-emergent sexual dysfunction related to antidepressants: A meta-analysis. J Clin Psychopharmacol. 2009;29(3):259–266.
  7. Teoh CXW, et al. Side effects and tolerability of antidepressants: Real-world data. BJPsych Open. 2023;9(2):e53.
  8. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 3rd ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2013.
  9. Schweitzer I, Tuckwell V, Maguire K. Adverse effects of antidepressant therapy. J Clin Psychiatry. 2001;62(6):487–491.
  10. Fava M. Weight changes during antidepressant treatment. J Clin Psychiatry. 2000;61(Suppl 11):37–41. Serretti A, Mandelli L. Antidepressants and body weight: A comprehensive review. J Clin Psychiatry. 2010;71(10):1259–1272.
  11. Boyer EW, Shannon M. The serotonin syndrome. N Engl J Med. 2005;352(11):1112–1120.
  12. Pacchiarotti I, et al. The International Society for Bipolar Disorders Task Force report on antidepressant use in bipolar disorders. Am J Psychiatry. 2013;170(11):1249–1262.
  13. Hammad TA, Laughren T, Racoosin J. Suicidality in pediatric patients treated with antidepressant drugs. Arch Gen Psychiatry. 2006;63(3):332–339.
  14. Drogan D, et al. QT prolongation with citalopram: Safety data review. Drug Saf. 2013;36(11):925–934.
  15. Fava GA, Gatti A, Belaise C, Guidi J, Offidani E. Withdrawal symptoms after selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation: A systematic review. Psychother Psychosom. 2015;84(2):72–81. Rosenbaum JF, Fava M, Hoog SL, Ascroft RC, Krebs WB. Selective serotonin reuptake inhibitor discontinuation syndrome: A randomized clinical trial. Biol Psychiatry. 1998;44(2):77–87.
  16. Journal of Oral Rehabilitation. 2021;48(5):557–569.
  17. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th ed. Cambridge: Cambridge University Press; 2021.
  18. Tricyclic antidepressant drugs: Pharmacology, administration, and side effects. Waltham (MA): UpToDate Inc.; 2023.
  19. Brunton LL, Hilal-Dandan R, Knollmann BC, editors. Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 13th ed. New York: McGraw-Hill Education; 2018.
  20. Wernicke JF, Lu Y, Zhong W, Hansen RA. Adverse effects of SNRIs and SSRIs: Comparative tolerability. CNS Drugs. 2010;24(12):999–1022.
  21. Wade AG, Crawford GM, Yellowlees A. Fluoxetine and dry mouth: Clinical observations. Int Clin Psychopharmacol. 1993;8(4):239–243.
  22. Fava M, et al. Adverse event profile of SSRIs: A systematic review. J Clin Psychiatry. 2000;61(10):834–840.
  23. Maldupa I, Jurka A, Brinkmane A. The effect of antidepressants on salivary flow and oral health. 2012;14(3):82–86.
  24. Thase ME, Shelton RC, Khan A. Comparative efficacy and tolerability of paroxetine in depression. J Clin Psychiatry. 1997;58(11):481–489.
  25. Fava M, et al. Long-term tolerability of sertraline in depression. J Clin Psychiatry. 2000;61(10):834–840.
  26. Proctor GB, Carpenter GH. Regulation of salivary gland function by autonomic nerves and serotonin. Auton Neurosci. 2007;133(1):3–18.
  27. Scully C. Drug effects on salivary glands: Dry mouth and dental implications. Oral Dis. 2003;9(4):165–176.
  28. Owens MJ, Knight DL, Nemeroff CB. Paroxetine binding to muscarinic receptors: Anticholinergic mechanisms. Biol Psychiatry. 1997;41(5):488–492.
  29. Stahl SM. Stahl’s Essential Psychopharmacology.
  30. Fava M, et al. Dose-dependent side effects of SSRIs. J Clin Psychiatry. 2000;61(10):834–840.
  31. Papakostas GI. Tolerability and side-effect profile of newer antidepressants. J Clin Psychiatry. 2008;69(Suppl E1):8–13.
  32. Jauhar S, Cowen PJ, Browning M. Fifty years on: Serotonin and depression. J Psychopharmacol. 2023;37(3):237‑241. doi:10.1177/02698811231161813.
  33. Rosas‑Sánchez G U, Germán‑Ponciano L J, Guillen‑Ruiz G, Cueto‑Escobedo J, Limón‑Vázquez A K, Rodríguez‑Landa J F, Soria‑Fregozo C. Neuroplasticity and Mechanisms of Action of Acute and Chronic Treatment with Antidepressants in Preclinical Studies.  2024;12(12):2744. doi:10.3390/biomedicines12122744
  34. Cui L, Li S, Wang S, Wu X, Liu Y, Yu W, Wang Y, Tang Y, Xia M, Li B. Major depressive disorder: hypothesis, mechanism, prevention and treatment. Signal Transduction and Targeted Therapy. 2024;9(1):30. doi:10.1038/s41392‑024‑01738‑y.

 

Δρ.Δημήτριος Ν. Γκέλης (USER)

..

Δρ Δημήτριος Γκέλης ΜD, ORL, DDS, PhD

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης (MD, ORL, DDS, PhD)

Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος,  Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός Ερευνητής και Συγγραφέας

ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Ιατρική Έρευνα, Συμπληρωματική Ιατρική. Διεύθυνση: ΚΟΡΙΝΘΟΣ
Τηλ: 6944280764, Email: pharmage@otenet.gr
www.gelis.gr, www.pharmagel.gr , www.orlpedia.gr , www.allergopedia.gr, d3gkelin.gr, www.vitaminb12.gr, www.zinc.gr, www.curcumin.gr

Αικατερίνη Γκέλη
Αικατερίνη Γκέλη
Ιατρός, Ακτινοδιαγνώστρια
 Άσσος, Κορίνθου.
Εχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη διαγνωστική με υπερήχους, κλασσική ακτινολογία παίδων και ενηλίκων, γναθοπροσωπική ακτινολογία, περιβαλλοντική ιατρική, ιατρική διατροφολογία, συμπληρωματική ιατρική.


Σημείωση: Το παρόν επιστημονικό άρθρο γράφτηκε για λόγους ενημέρωσης των ιατρών και των λοιπών επιστημόνων υγείας και δεν αποτελεί  μέσο διάγνωσης ή αντιμετώπισης ή πρόληψης ασθενειών, ούτε αποτελεί ιατρική συμβουλή για ασθενείς, από τον συγγραφέα ή τους συγγραφείς του άρθρου.

Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.
Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από  τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση,  παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας 

Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.