H ιστορία της βιταμίνης Κ© - Pharmagel H ιστορία της βιταμίνης Κ©

Υπό Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη (MD, ORL, DDS, PhD), Αικατερίνης Γκέλη (ΜD, Radiologist), Άρη Παγκάλου (ΜD, ORL), Eυαγγέλου Γκόλα (ΜD, ORL), Assoc. Prof. Χρυσάνθης Καραπάντζου (MD, ORL, PhD, MSc)

Η βιταμίνη Κ ανακαλύφθηκε τυχαία το 1929 από τον Δανό διατροφικό βιοχημικό Henrik Dam (1895-1976), που εργαζόταν τότε στο πανεπιστήμιο της Κοπεγχάγης και ερευνούσε πειραματικά τον μεταβολισμό των στερολών. Η έρευνα αυτή συνδέθηκε αμέσως με την πήκτικότητα του αίματος. Ο Dam παρατήρησε ότι τα κοτόπουλα που τρεφόντουσαν με διαιτολόγιο χωρίς λίπος και χοληστερόλη ανέπτυσσαν υποδόριες και μυϊκές αιμορραγίες[1].

Μερικοί απέδωσαν αυτά τα κλινικά σημεία σε έλλειψη βιταμίνης C, παρομοιάζοντάς τα ως εκδηλώσεις σκορβούτου [2].

Όμως ο Dam και η ερευνητική του ομάδα γρήγορα απέδειξαν ότι οι αιμορραγίες δεν οφείλονταν σε έλλειψη βιταμίνης C, καθώς χορήγησαν στα κοτόπουλα μεγάλες ποσότητες βιταμίνης C χωρίς θεραπευτικό αποτέλεσμα. Τελικά ο Dam βασιζόμενος στην έρευνα των πειραματικών διαιτών του κατέληξε στο συμπέρασμα ότι, η δραστική ουσία που έλειπε από τα κοτόπουλα, στην οποία οφείλονταν οι αιμορραγίες, ήταν μια λιποδιαλυτή ουσία που διέφερε από τις λοιπές λιποδιαλυτές βιταμίνες Α, D, Ε.

Με μια σύντομη δημοσίευση ο Dam στο περιοδικό Nature, το 1935 ονόμασε τον νέο αντιαιμορραγικό παράγοντα βιταμίνη Κ και λίγους μήνες αργότερα το φαινόμενο παρατηρήθηκε και από τον HJ. Almquist και ELR Stokstad στο Μπέρκλεϋ της Καλιφόρνιας (ΗΠΑ). Η ονομασία της βιταμίνης Κ, προέκυψε από το αρχικό γράμμα Κ της λέξης Koagulation, όπως γράφεται η λέξη πήξη στη Γερμανική και τις Σκανδιναβικές γλώσσες [3]. Το 1935 ο άγνωστος αντιαιμορραγικός παράγοντας ονομάστηκε βιταμίνη Κ. Πολύ νωρίς έγινε γνωστό ότι βιταμίνη Κ υπάρχει στα πράσινα φύλλα των φυτών (π.χ. στη μηδική) και σε ορισμένες τροφές ζωικής προέλευσης (π.χ. ήπαρ χοίρου).

Παρά τούτο, το εύρημα ότι τα ιχθυάλευρα, που έχουν αποσυντεθεί από την δράση βακτηρίων, επίσης επιδεικνύουν αντιαιμορραγική δραστηριότητα δείχνει ότι, η δράση των μικροβίων επίσης οδηγεί στη σύνθεση της βιταμίνης Κ [4].

Η πρόοδος στη διαδικασία εξαγωγής και η μέθοδος αξιολόγησης της δράσης της βιταμίνης Κ οδήγησε στην απομόνωση της βιταμίνης Κ1 ή φυλλοκινόνης από το φυτό μηδική [5] και της βιταμίνης Κ2 από το αποσυντιθεμένο ψάρι [6].

Η χημική ταυτότητα της βιταμίνης Κ1 επιβεβαιώθηκε ως 2-methyl-3-phytyl-1,4-naphtoquinone και παράχθηκε συνθετικά από τον Edward Doisy (1893–1986) και την ερευνητική του ομάδα [7].

Τον επόμενο χρόνο επιβεβαιώθηκε η δομή της βιταμίνης Κ2 στο εργαστήριο του Αμερικανού βιοχημικού Edward Adelber Doisy (1893-1986) και βρέθηκε ότι περιέχει μια ακόρεστη πλάγια αλυσίδα πολυπρενυλίου στη θέση-3 του δακτυλίου της ναφθοκινόνης [8].

Στη δεκαετία που ακολούθησε, απομονώθηκαν και χαρακτηρίστηκαν διάφορες ισομορφές της βιταμίνης Κ2 που ονομάζονται μενακινόνες. Oι μενακινόνες, επίσης γνωστές ως βιταμίνη Κ2, μπορεί να είναι πιο αποτελεσματικές στην ενεργοποίηση εξωηπατικών πρωτεϊνών που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ, συγκριτικά προς τη φυλλοκινόνη, επίσης γνωστή ως βιταμίνη Κ1 [9].

Το 1943 απονεμήθηκε το βραβείο Νόμπελ Φυσιολογίας και Ιατρικής στον Carl Peter Henrik Dam για την ανακάλυψη της βιταμίνης Κ και στον Edward Adelbert Doisy για την ανακάλυψη της χημικής δομής της βιταμίνης Κ.

Το 1943 το βραβείο Νόμπελ για τη φυσιολογία και ιατρική απονεμήθηκε στον Dam για την ανακάλυψη της βιταμίνης Κ και στον Doisy για την ανακάλυψή της χημικής δομής της βιταμίνης Κ.

Μόλις υπήρξε διαθέσιμη η καθαρή μορφή της βιταμίνης Κ εφαρμόστηκε η χορήγησή της στη θεραπεία της αιμορραγικής κατάστασης, που ήταν επακόλουθο του αποφρακτικού ικτέρου και της χοληδοχικής ανεπάρκειας [10, 11]. Επίσης χορηγήθηκε προφυλακτικά στα νεογνά για την πρόληψη της εγκεφαλικής αιμορραγίας [12].

Η αιμορραγία στο βρέφος από έλλειψη βιταμίνης Κ εξακολουθεί να αποτελεί ανησυχία στην παιδιατρική. Η χορήγηση της βιταμίνης Κ ενδομυϊκά μπορεί να αποτρέψει σε μεγάλο βαθμό την αιμορραγική νόσο στο νεογέννητο, ακόμη και σε βρέφη που θηλάζουν αποκλειστικά και επομένως διατρέχουν τον μεγαλύτερο κίνδυνο αιμορραγίας. Η περιεκτικότητα του ανθρώπινου γάλακτος σε βιταμίνη Κ είναι πολύ χαμηλή σε σύγκριση με τα τυπικά παρασκευάσματα γάλακτος για βρέφη [13].

Αυτή η χρονική περίοδος (1941) σημαδεύτηκε από την ανακάλυψη του πρώτου ανταγωνιστή της βιταμίνης Κ, όταν μια ουσία στο σάπιο γλυκό τριφύλλι αναφέρθηκε ότι προκαλούσε αιμορραγική νόσο σε βοοειδή των ΗΠΑ και του Δυτικού Καναδά τη δεκαετία του 1920. Αποδείχτηκε ότι αυτή η ουσία ήταν η 3,3 -methyl-bis-(4-hydro xycoumarin), που αργότερα έγινε γνωστή ως δικουμαρόλη [14]. Κατά την περίοδο μετά την ανακάλυψη της δικουμαρόλης, συντέθηκαν διάφορα παράγωγα της κουμαρίνης, που χρησιμοποιήθηκαν ως αντιπηκτικά. Ένα από αυτά είναι η βαρφαρίνη [3-(-acetonyl-benzyl)-4-hydroxycoumarin], η οποία χρησιμοποιείται επιτυχώς από το 1941 και παραμένει το πλέον συνταγογραφούμενο αντιπηκτικό παγκοσμίως [14, 15].

Tα αντιπηκτικά χορηγούνται σε άτομα που έχουν υποστεί θρόμβωση, όπως η εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση ή πνευμονική εμβολή, σε άτομα με κολπική μαρμαρυγή που έχουν αυξημένο κίνδυνο να υποστούν θρομβοεμβολικά επεισόδια, όπως το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο και επίσης ασθενείς, στους οποίους έχουν τοποθετηθεί τεχνητές βαλβίδες στην καρδιά. Ειδικότερα στην κολπική μαρμαρυγή τα αντιπηκτικά έχουν δείξει μία θεαματική μείωση του κινδύνου για θρομβοεμβολικά επεισόδια.

Τα κουμαρινικά αντιπηκτικά χρησιμοποιούνται για περισσότερα από 60 χρόνια στη θεραπευτική. Σε αυτά περιλαμβάνονται η βαρφαρίνη (Panwarfin, 5mg), η φενινδιόνη και η ασενοκουμαρόλη (Sintrom, 4mg) που χρησιμοποιείται και πιο συχνά στην Ελλάδα. Τα κουμαρινικά αντιπηκτικά μειώνουν την παραγωγή μιας σειράς παραγόντων πήξεως, των οποίων η σύνθεση εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ. Τα κουμαρινικά από του στόματος αντιπηκτικά είναι φάρμακα που σώζουν ζωές, αλλά είναι επίσης μία από τις κύριες αιτίες μεγάλων αιμορραγικών επεισοδίων που προκαλούνται από φάρμακα [16].

Οι δεκαετίες του 1990 και του 2000 χαρακτηρίστηκαν επίσης από σημαντικές επιδημιολογικές μελέτες και μελέτες παρέμβασης που επικεντρώθηκαν στη μεταφραστική επίδραση των πρόσφατων ανακαλύψεων, που αφορούν τη βιταμίνη Κ, ιδίως όσες αφορούν την επίδραση της βιταμίνης Κ2 στην υγεία των οστών και του καρδιαγγειακού συστήματος.

Η βιταμίνη Κ είναι γνωστό ότι είναι σημαντική για την πήξη του αίματος. Η τρέχουσα έρευνα δείχνει όλο και περισσότερο ότι η αντιαιμορραγική βιταμίνη δημιουργεί σημαντικό όφελος στην πρόληψη και τη θεραπεία των οστικών και αγγειακών παθήσεων. Η βιταμίνη Κ1 είναι η κυρίαρχη μορφή της βιταμίνης Κ που υπάρχει στη διατροφή. H K1 βρίσκεται κυρίως στα πράσινα λαχανικά και στις φυτικές χλωροφύλλες, ενώ η βιταμίνη K2 είναι μια ομάδα ενώσεων (μενακινόνες) που λαμβάνεται σε μεγάλο βαθμό από κρέατα, τυριά και αυγά, όπου συντίθεται από βακτήρια, που αποτελούν μέρος της παραγωγικής διαδικασίας των τροφίμων.

Η βιταμίνη Κ1 (φυλλοκινόνη) είναι πιο άφθονη στα τρόφιμα, αλλά λιγότερο βιοδραστική από τις μενακινόνες της βιταμίνης Κ2 [ειδικά η μενακινόνη-7 ( MK-7)]. Οι ενώσεις της βιταμίνης Κ υποβάλλονται σε κύκλο οξείδωσης-αναγωγής εντός της μεμβράνης του ενδοπλασματικού δικτύου, δίνοντας ηλεκτρόνια για να ενεργοποιήσουν συγκεκριμένες πρωτεΐνες μέσω ενζυματικής γ-καρβοξυλίωσης ομάδων γλουταμικού προτού αναχθούν ενζυματικά.

Μαζί με τους παράγοντες πήξης (II, VII, IX, X και προθρομβίνη), πρωτεΐνη C και πρωτεΐνη S, οστεοκαλσίνη (OC), πρωτεΐνη θεμέλιας ουσίας Gla (MGP), περιοστίνη, Gas6, και άλλες εξαρτώμενες από βιταμίνη Κ πρωτεΐνες (VKD) υποστηρίζουν την ομοιόσταση του ασβεστίου, αναστέλλουν την ασβεστοποίηση του αγγειακού τοιχώματος, υποστηρίζουν την ενδοθηλιακή ακεραιότητα, διευκολύνουν την ανοργανοποίηση των οστών, εμπλέκονται στην ανανέωση των ιστών και τον έλεγχο της κυτταρικής ανάπτυξης και έχουν πολλά άλλα αποτελέσματα[17].

Σημαντική πρόοδος στην κατανόηση των μηχανισμών δράσης της βιταμίνης Κ έγινε τη δεκαετία του 1970 με την ανακάλυψη του γ-καρβοξυγλουταμινικού οξέος (Gla), ενός νέου αμινοξέος, το οποίο είναι κοινό σε όλες τις πρωτεΐνες, που σχετίζονται με τη βιταμίνη Κ. Αυτή η ανακάλυψη όχι μόνο παρείχε τη βάση για την κατανόηση προηγούμενων ευρημάτων σχετικά με την προθρομβίνη, αλλά αργότερα οδήγησε στην ανακάλυψη πρωτεϊνών που εξαρτώνται από τη βιταμίνη Κ (VKDPs) που δεν εμπλέκονται στην αιμόσταση.

Στη δεκαετία του 1970 σημειώθηκε επίσης μια σημαντική ανακάλυψη όσον αφορά την κατανόησή μας για τον κύκλο της βιταμίνης Κ και σηματοδότησε την ανακάλυψη της πρώτης πρωτεΐνης που εξαρτάται από τη βιταμίνη Κ (VKDP των οστών, της οστεοκαλσίνης.

Εκείνη την εποχή έγιναν σημαντικές μελέτες σχετικά με τον ρόλο της βιταμίνης Κ στη σύνθεση σφιγγολιπιδίων και άνοιξαν το δρόμο για περαιτέρω ερευνητική εργασία 15 χρόνια αργότερα. Οι δεκαετίες που ακολούθησαν είδαν την ανακάλυψη πρόσθετων VKDP που έδειχναν ευρεία κατανομή ιστού και λειτουργικό εύρος, ενώ τα τελευταία μέλη εντοπίστηκαν το 2008.

Στην εποχή μας η βιταμίνη Κ2 με τη μορφή MK-7 έχει αποδειχθεί ότι είναι μια βιοδραστική χημική ένωση στη ρύθμιση της οστεοπόρωσης, της αθηρωματοσκλήρυνσης, του καρκίνου και των φλεγμονωδών ασθενειών χωρίς κίνδυνο αρνητικών παρενεργειών ή από τη λήψη υπερβολικής δόσης [18].

Αν αποφασιστεί η χορήγηση βιταμίνης Κ2 επιλέγεται η φυσική βιταμίνη Κ2 (Κappagkel). Kάθε κάψουλα Kappagkel περιέχει 100mcg φυσικής βιταμίνης Κ2. Τα άτομα που παίρνουν για μακρύ χρονικό διάστημα βιταμίνη D3 ή μεγάλες δόσεις πρέπει να παίρνουν ταυτόχρονα και φυσική βιταμίνη Κ2 (Kappagkel) και μαγνήσιο (Magnigkel).

Δεν συνιστάται η λήψη καψουλών συμπληρώματος που εμπεριέχει μεσα στην ίδια κάψουλα βιταμίνη D3 και βιταμίνη Κ2, διότι η μια εμποδίζει την απορρόφηση της άλλης στο έντερο και διότι οι ανάγκες του κάθε ατόμου σε βιταμίνη D3 έχουν διακυμάνσεις κατά τη διάρκεια του έτους.

Γιαυτό αν ένα άτομο χρειάζεται να προσλάβει βιταμίνη D3 και βιταμίνη Κ2 πρέπει να μετρήσει πρωτα τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 και στη συνέχεια να παίρνει την αρμόζουσα δόση κατά περίπτωση μετά το φαγητό το μεσημέρι. Σ΄αυτές τις περιπτώσεις το Kappagkel λαμβάνεται το πρωί μετά το φαγητό και αν χρειάζεται και δεύτερη δόση την παίρνει το βράδυ μετά το φαγητό.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1 Dam H: Cholesterinstoffwechsel in Hühnereiern und Hühnchen. Biochem Z 1929;215: 475–492.

2.Holst WF, Halbrook ER: A ‘scurvy-like’ disease in chicks. Science 1933;77:354.

3.Dam H: The antihaemorrhagic vitamin of the chick. Occurrence and chemical nature. Nature 1935;135:652–653.

4.Almquist HJ, Stokstad ELR: Haemorrhagic chick disease of dietary origin. J Biol Chem 1935;111:105–113.

5.Binkley SB, MacCorquodale DW, Thayer SA, Doisy EA: The isolation of vitamin K 1 . J Biol Chem 1939;130:219–234

6.McKee RW, Binkley SB, Thayer SA, MacCorquodale DW, Doisy EA: The isolation of vitamin K 2 . J Biol Chem 1939;131:327–344.

7.MacCorquodale DW, Binkley SB, Thayer SA, Doisy EA: On the constitution of vitamin K 1 . J Am Chem Soc 1939;61:1928–1929.

8.Binkley SB, MacCorquodale DW, Thayer SA, Doisy EA: The constitution of vitamin K 2 . J Biol Chem 1940;133:721–729.

9.Beulens JW, Booth SL, van den Heuvel EG, Stoecklin E, Baka A, Vermeer C. The role of menaquinones (vitamin K₂) in human health. Br J Nutr. 2013 Oct;110(8):1357-68.

10.Butt CR, Snell AM, Osterberg AE: The use of vitamin K and bile in treatment of the hemorrhagic diathesis in cases of jaundice. Mayo Clin Proc 1938;13:74–80.

11.Pavlidis ET, Pavlidis TE. Pathophysiological consequences of obstructive jaundice and perioperative management. Hepatobiliary Pancreat Dis Int. 2018 Feb;17(1):17-21.

12.Lehmann J: Vitamin K as a prophylactic in 13,000 infants. Lancet 1944;243:493–494

13.Greer FR. Vitamin K deficiency and hemorrhage in infancy. Clin Perinatol. 1995 Sep;22(3):759-77

14.Strahmann MA, Huebner CF, Link KP: Studies on the hemorrhagic sweet clover disease. V. Identification and synthesis of the hemorrhagic agent. J Biol Chem 1941;138: 513–527.

14.Suttie JW: Vitamin K in Health and Disease. Boca Raton, FL, CRC Press, 2009.

15.Guylaine Ferland. The Discovery of Vitamin K and Its Clinical Applications Ann Nutr Metab 2012;61:213–218

16.Manolopoulos VG, Ragia G, Tavridou A. Pharmacogenetics of coumarinic oral anticoagulants. Pharmacogenomics. 2010 Apr;11(4):493-6.

17.Gröber U, Reichrath J, Holick MF, Kisters K. Vitamin K: an old vitamin in a new perspective. Dermatoendocrinol. 2015 Jan 21;6(1):e968490.

18.Halder M, Petsophonsakul P, Akbulut AC, Pavlic A, Bohan F, Anderson E, Maresz K, Kramann R, Schurgers L. Vitamin K: Double Bonds beyond Coagulation Insights into Differences between Vitamin K1 and K2 in Health and Disease.Int J Mol Sci. 2019 Feb 19;20(4):896.

Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης

Δρ.Δημήτριος Ν. Γκέλης
Iατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος
Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός Συγγραφέας, Ιατρικός Ερευνητής

ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Ιατρική Έρευνα, Συμπληρωματική Ιατρική

Διεύθυνση: ΦΛΑΜΠΟΥΡΟ ΛΟΥΤΡΑΚΙΟΥ ΚΟΡΙΝΘΙΑΣ
Τηλ: 6944280764, Email: pharmage@otenet.gr
www.gelis.gr, www.pharmagel.gr , www.orlpedia.gr , www.allergopedia.gr, d3gkelin.gr, www.vitaminb12.gr, www.zinc.gr, www.curcumin.gr

Αικατερίνη Γκέλη

Αικατερίνη Γκέλη

Ιατρός, Ακτινοδιαγνώστρια

Άσσος, Κορίνθου.
Εχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη διαγνωστική με υπερήχους, κλασσική ακτινολογία παίδων και ενηλίκων, γναθοπροσωπική ακτινολογία, περιβαλλοντική ιατρική, ιατρική διατροφολογία, συμπληρωματική ιατρική.

Άρης Πάγκαλος

Άρης Πάγκαλος
Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας Αννοσολογίας και Ρογχοπαθειών Ηρώων Πολυτεχνείου 8, Αγιος Νικόλαος 72100, Λασιθίου, Κρήτης

Τηλ. 6973317033 pagkalos.orl@gmail.com ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Βαρηκοία, ΩΡΛ Αλλεργία, ΩΡΛ ογκολογία, Νευροοτολογία, Έρευνα της Αλλεργιογόνου χλωρίδας της Ελλάδας, Διαταραχές φωνής, Διαταραχές Ισορροπίας, Συμπληρωματική Ιατρική, Περιβαλλοντική Ιατρική

Ευάγγελος Γκόλας

Ευάγγελος Γκόλας
Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος,
Καλιάφα Σπύρου 1Α, 453 32, Ιωάννινα,
Μέλος της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας, Ανοσολογίας και Ρογχοπαθειών
Τηλέφωνο: 2651049006, Κινητό: 6936349006 www.egolas.gr
ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ
Νευροωτολογία, ΩΡΛ Αλλεργία, Φωνιατρική, ΩΡΛ ογκολογία, ΠαιδοΩΡΛ, Γηριατρική ΩΡΛ,
Ιατρική Διατροφολογία, Συμπληρωματική Ιατρική, Υπερβαρική Ιατρική, Βιταμίνη D, Βιταμίνη Κ.

Χρυσάνθη Kαραπάντζου

Ass. Prof. Χρυσάνθη Kαραπάντζου (MD, ORL, PhD, MSc)
Ιατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος
Αναπληρώτρια Καθηγήτρια της Πανεπιστημιακής ΩΡΛ Κλινικής
του Ludwig Maximilian Universität του Μονάχου, Γερμανίας,
Πρόεδρος της Ελληνικής Εταιρείας Εταιρείας εφαρμογών της
Βοτουλινικής Τοξίνης στην Ωτορινολαρυγγολογία (ΕΛ.Ε.Μ.Ε.ΒΟ.ΤΟΞ.ΩΡΛ).
Μέλος της Ελληνικής Εταιρείας ΩΡΛ Αλλεργίας και Ανοσολογίας. Διεύθυνση: Ζερβού Γεώργιου 19, 661 32, Δράμα. Τηλέφωνο: 2521057557,Κινητό: 6937377549

Σημείωση: Το παρόν επιστημονικό άρθρο γράφτηκε για λόγους ενημέρωσης των ιατρών και των λοιπών επιστημόνων υγείας και δεν αποτελεί μέσο διάγνωσης ή αντιμετώπισης ή πρόληψης ασθενειών, ούτε αποτελεί ιατρική συμβουλή για ασθενείς, από τον συγγραφέα ή τους συγγραφείς του άρθρου.

Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.
Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση, παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας

Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.