Η καρκινογένεση στον πνεύμονα είναι μια πολύπλοκη διαδικασία σε ένα απορρυθμισμένο φλεγμονώδες περιβάλλον [1], η οποίαοφείλεται σε συνδυασμό πολλών παραγόντων, αν και το 80% των περιπτώσεων του αποδίδονται στο κάπνισμα.
Υπάρχουν δύο βασικοί τύποι καρκίνου του πνεύμονος. Ο μικροκυτταρικός [small cell lung cancer (SCLC)], και ο μη μικροκυτταρικός τύπος [non-small cell lung cancer (NSCLC)].
Υπάρχει και ένας τρίτος τύπος που συνίσταται από μικροκυτταρικό και μη μικροκυτταρικό καρκίνο. Aυτός ο τύπος αναφέρεται ως μεικτό μικροκυτταρικό/μεγαλοκυτταρικό καρκίνωμα.
Ο συνηθέστερος καρκίνος είναι ο μη μικροκυτταρικός και αφορά το 87% όλων των καρκίνων του πνεύμονος.
Οι καπνιστές βρίσκονται σε μεγαλύτερο κίνδυνο να πάθουν καρκίνο του πνεύμονος. Ο κίνδυνος πρόκλησης καρκίνου του πνεύμονος αυξάνει όσο μακρύτερος είναι ο χρόνος που καπνίζει κανείς και ανάλογα με τις ποσότητες των τσιγάρων που καπνίζει ημερησίως.
Όποιος σταματήσει να καπνίζει, ακόμη και πολλά χρόνια μετά το κάπνισμα, μπορεί να περιορίσει σημαντικά την πιθανότητα να πάθει καρκίνο του πνεύμονος.
Μπορεί η βιταμίνη D3 να συμβάλλει στην πρόληψη της εκδήλωσης καρκίνων;
Τα επαρκή επίπεδα της βιταμίνης D3 στο σώμα μπορεί να είναι επωφελή στη διατήρηση της ακεραιότητας του DNA των κυττάρων [2].
Μέχρι σήμερα έχουν γίνει μελέτες με τις οποίες αποδείχτηκε ότι βελτιώνοντας της επίπεδα της βιταμίνης D3, αυτό μπορεί να βοηθήσει στην πρόληψη της εκδήλωσης τουλάχιστον 16 διαφορετικών τύπων καρκίνου, όπως του παγκρέατος, του πνεύμονος, των ωοθηκών, του προστάτη, και των καρκίνων του δέρματος [3].
Σήμερα υπάρχουν περισσότερες αποδείξεις ότι η βιταμίνη D3 φαίνεται να παίζει ρόλο κλειδί στην ανάπτυξη όλων των τύπων καρκίνου, ανεξαρτήτως τύπου ή το όργανο στο οποίο εμφανίζεται.
Τα προστατευτικά αποτελέσματα της βιταμίνης D κατά του καρκίνου ασκούνται με πολλαπλούς τρόπους, όπως:
Αύξηση της αυτοκαταστροφής των μεταλλαγμένων κυττάρων (τα οποία αν αφεθούν να πολλαπλασιαστούν, θα μπορούσαν να οδηγήσουν στον καρκίνο) [4].
Περιορισμός της εξάπλωσης και αναπαραγωγής των καρκινικών κυττάρων [5].
Προκαλεί τη διαφοροποίηση των κυττάρων (τα καρκινικά κύτταρα στερούνται διαφοροποίησης) [6].
Περιορίζει τη νεοαγγειογένεση, δηλαδή την ανάπτυξη νέων αγγείων από τα προϋπάρχοντα, η οποία είναι ένα βήμα στη μετατροπή των κοιμωμένων όγκων σε καρκινικούς [7].
Ευαισθητοποιεί στα καρκινικά κύτταρα τον προγραμματισμένο θάνατό τους (απόπτωση) [8].
Έχει υποστηριχτεί από ειδικούς στην έρευνα της βιταμίνης D, ότι θα μπορούσε να περιοριστεί ο αριθμός των θανάτων από καρκίνο του πνεύμονος κάθε χρόνο, αν υπήρχαν υψηλότερα επίπεδα της βιταμίνης D στον οργανισμό [9].
Αν αυξηθούν τα επίπεδα της 25(OH)D3 στον ορό από τα 54 στα 110nmol/l θα μπορούσε να περιοριστεί η θνησιμότητα του καρκίνου του πνεύμονος , περίπου, κατά 20% [10].
Τα αποτελέσματα της πλειοτροπικής δράσης της βιταμίνης D3
H βιταμίνη D (εννοείται η βιταμίνη D2 και D3. Όμως κλινικής σημασίας είναι η βιταμίνη D3) είναι μια λιποδιαλυτή βιταμίνη που συμπεριφέρεται ως ορμόνη. Παραδοσιακά θεωρείται ως μια οστεοπροστατευτική βιταμίνη που ευθύνεται για τη διατήρηση της ομοιοστασίας του μεταβολισμού του ασβεστίου και του φωσφόρου στο σώμα.
Σήμερα η βιταμίνη D θεωρείται ως μια πλειοτροπική βιταμίνη, αφού έχει αποδειχτεί ότι ασκεί διάφορες εξωσκελετικές δραστηριότητες, μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται η αντικαρκινική και η ανοσοτροποποιητική, τόσο στο πειραματικό εργαστήριο, όσο και επί ζώντων [in vitro και in vivo].Βλέπε: ΒΙΤΑΜΙΝΗ D, ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟ ΣΥΣΤΗΜΑ ΚΑΙ ΑΥΤΟΑΝΟΣΑ ΝΟΣΗΜΑΤΑ
Η βιταμίνη D μπορεί υπό την επίδραση της υπεριώδους ακτινοβολίας Β να συντεθεί στο δέρμα από την 7-διυδροχοληστερόλη ή να προσληφθεί μέσω της διατροφής [Βλέπε: Διατροφικές πηγές της βιταμίνης D©] ή μέσω συμπληρωματικής λήψης.
Στη συνέχεια υδοξυλιώνεται στο ήπαρ, προς τον κύριο μεταβολίτη της, την 25-υδροξυβιταμίνη D [25(OH)D] και στη συνέχεια μετατρέπεται στη βιολογικά ενεργή μορφή της την 1,25(OH)2D [11]. Βλέπε: ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D3©
Σήμερα.έχουν συσσωρευτεί σημαντικές πληροφορίες για τον τρόπο δράσης της βιταμίνης D σε έναν μεγάλο αριθμό λοιμωδών και χρονίων νόσων και δυνητικών εφαρμογών της στην πρόληψη και τη θεραπεία του καρκίνου, ενώ συνεχίζονται οι έρευνες σε εντατικό ρυθμό.
Σχέση της βιταμίνης D και της λειτουργίας των πνευμόνων
Όσον αφορά τη σχέση της βιταμίνης D και της λειτουργίας των πνευμόνων, σύμφωνα με έρευνες σε πειραματόζωα και από έργαστηριακές έρευνες, η βιταμίνη D μπορεί να παίξει επωφελή ρόλο στην προστασία των φλεγμόνων από τη φλεγμονή.
Επιπλέον μια επαρκής κατάσταση των συγκεντρώσεων των επιπέδων της βιταμίνης D στον οργανισμό μπορεί να είναι σημαντική για την πρόληψη του καρκίνου των πνευμόνων.
Επιπλέον, τόσον ή βιταμίνη D, όσο και οι ανάλογες προς αυτήν χημικές ενώσεις, μόνες τους ή σε συνδυασμό με τα κυτταροτοξικά φάρμακα μπορεί να έχουν επωφελές αποτέλεσμα στον καρκίνο των πνευμόνων.
Η βιταμίνη D διαθέτει υποδοχείς στους πνεύμονες και μετατρέπεται τοπικά στην ενεργή βιολογικά μορφή της, την 1,25(OH)2D3, πράγμα που σημαίνει ότι μπορεί να παίξει σημαντικό ρόλο στην υγεία των πνευμόνων [12].
Επιδημιολογία του καρκίνου των πνευμόνων και των επιπέδων της βιταμίνης D
Σύμφωνα με παρατηρήσεις που έχουν γίνει σε διάφορους πληθυσμούς, η συχνότητα της εκδήλωσης καρκίνου των πνευμόνων έχει σχέση με τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό, που είναι ο κύριος μεταβολίτης της βιταμίνης D3. Tα πειραματικά δεδομένα υποστηρίζουν το κατασταλτικό αποτέλεσμα της βιταμίνης D στην καρκινογένεση του πνεύμονος [13].
Ο Kilkkinen A, και οι συνεργάτες (2008) σε μια προοπτική μελέτη τους στη Φινλανδία αναλύοντας τα επίπεδα της βιταμίνης D και του καρκίνου του πνεύμονος σε 6937 άτομα (άνδρες και γυναίκες) βρήκαν ότι οι γυναίκες και νεαρά άτομα με υψηλότερα επίπεδα βιταμίνης D στον ορό είχαν μικρότερο κίνδυνο εκδήλωσης καρκίνου του πνεύμονος [14].
Ο Zhou και οι συνεργάτες του (2005, 2007) επέδειξαν ότι η βελτίωση της επιβίωσης των πασχόντων από μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονος (αρχικά στάδια) σχετίζεται με υψηλότερα επίπεδα της 1,25(OH)2D3 στην κυκλοφορία [15, 16].
Οι ίδιοι ερευνητές παρατήρησαν μια βελτίωση της επιβίωσης κατά 26% στους ασθενείς των οποίων τα επίπεδα της 1,25(OH)2D3 στον ορό ήσαν >21.6 ng/ml σε σύγκριση με ασθενείς των οποίων τα επίπεδα ήταν [15, 16].
Προκλινικές μελέτες της σχέσης της βιταμίνης D και του καρκίνου του πνεύμονος στο εργαστήριο και επί ζώντων
H 1 άλφα, 25-διυδροξυβιταμίνη D3 (καλσιτριόλη) που είναι ο ενεργός βιολογικά μεταβολίτης της βιταμίνης D3 ασκεί αντιογκωτική δράση στα κύτταρα του καρκίνου του πνεύμονος, καθώς και σε διάφορα άλλα καρκινικά κύτταρα in vitro. Οι προκλινικές έρευνες απέδειξαν ότι η 1,25(OH)2D3 ασκεί αντιπολλαπλασιαστικό αποτέλεσμα στον καρκίνο του πνεύμονος.
Αποδείχτηκε πειραματικά στο εργαστήριο ότι η 1,25(OH)2D3 αναστέλλει την ανάπτυξη σειράς καρκινικών κυττάρων του πνεύμονος. Τούτο οφείλεται στο γεγονός ότι διαθέτει ισχυρές αντιπολλαπλασιαστικές και αντιδιηθητικές ιδιότητες κατά των καρκινικών κυττάρων, in vitro. Τα αποτελέσματα αυτά επιτυγχάνονται μέσω των υποδοχέων της βιταμίνης D (VDR) και του επηρεασμού της ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου [17].
Αποδείχτηκε επίσης σε ποντικούς πειραματόζωα ότι η 1,25(OH)2D3 αναστέλλει την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονος και τις μεταστάσεις στον πνεύμονα [18].
Λόγω της αγγειοβρίθειας των πνευμόνων τα κυκλοφορούντα καρκινικά κύτταρα μεθίστανται εύκολα στους πνεύμονες και έχει αποδειχτεί ότι είναι δύσκολο να θεραπευτούν αυτές οι μεταστάσεις με τη χημειοθεραπεία.
Ο Nakagawa και οι συνεργάτες του απέδειξαν την αποτελεσματικότητα της 22-oxa-1alpha,25-dihydroxyvitamin D(3) ή [22-oxa-1alpha,25-D(3)], μιας ανάλογης ουσίας προς τη βιταμίνη D, χαμηλού ασβεσταιμικού δείκτη, κατά της ανάπτυξης μεταστατικού καρκινώματος στον πνεύμονα ποντικών, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση καρκινικών κυττάρων του Lewis (LLC-GFP) [19].
Παράλληλα, σε πειράματα in vitro, χρησιμοποιώντας πνευμονικά καρκινικά κύτταρα Lewis παρατηρήθηκε καταστολή του δείκτη αγγειογένεσης VEGF mRNA, μέσα σε 24 ώρες, μετά από θεραπεία με 1,25(OH)2D3 [20].
Αυτά τα δεδομένα δείχνουν ότι η 1,25(OH)2D3 περιορίζει άμεσα τη μεταστατική ανάπτυξη των καρκινικών κυττάρων του πνεύμονος.
Οι διαφορές της έκφρασης των γονιδίων του μεταβολισμού της βιταμίνης D [CYP27B1 & CYP24A1] στον υγιή πνεύμονα και τον πνεύμονα με καρκίνο
Στο μεταβολισμό της βιταμίνης D συμμετέχουν οι υποδοχείς της βιταμίνης D (VDR), το CYP27B1 [το ένζυμο που μετατρέπει την αδρανή 25(OH)D3 στην ενεργή βιολογικά μορφή της, την (1,25[OH]2D3)] και το CYP24A1 [το ένζυμο που καταβολίζει την 1,25[OH]2D3 σε 1,24,25[OH]3D3). Τα ένζυμα (υδροξυλάσες) CYP27B1 και CYP24A1 ονομάστηκαν έτσι διότι η λειτουργία τους εξαρτάται από τα γονίδια CYP27B1 και CYP24A1. Βλέπε: ΒΙΟΧΗΜΕΙΑ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D©
Τα φυσιολογικά κύτταρα του τραχειοβρογχικού δένδρου διαθέτουν υψηλά επίπεδα του ενζύμου CYP27B1 [1-α-υδροξυλάση] που οδηγεί στην αυξημένη τοπική παραγωγή της 1,25(OH)2D3 και χαμηλά επίπεδα του CYP24A1 , που οδηγεί σε αύξηση του καταβολισμού της 1,25[OH]2D3 [21].
Σε αντίθεση με τα φυσιολογικά, τα καρκινικά κύτταρα δείχνουν υψηλότερη έκφραση του ενζύμου CYP24A1 και χαμηλά ή απόντα επίπεδα του CYP27B1 .η υπερέκφραση του CYP24A1 σχετίζεται με πτωχότερη επιβίωση των ασθενών με αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονος. [22].
Αμοιβαίες αλλαγές που περιλαμβάνουν μια αύξηση του CYP27B1 mRNA και μια ελάττωση στο CYP24A1 mRNA μπορεί να παίξει κρίσιμο ρόλο στη διατήρηση των επιπέδων της 1,25(OH)2D3 στον τοπικό ιστό, που θα δράσουν αντιπολλαπλασιαστικά στα καρκινικά κύτταρα του πνεύμονος. Επιπλέον η, 1alpha,25(OH)2D3 ενισχύει τα αντικαρκινικά αποτελέσματα πολλών κυτταροτοξικών και αντιπολλαπλασιαστικών αντικαρκινικών παραγόντων. [22, 23].
Η έκφραση των γονιδίων των υποδοχέων της βιταμίνης D (VDR expression) στον καρκίνο του πνεύμονος
Τα αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα της 1,25(OH)2D3 επιτυγχάνονται με τη μεσολάβηση σύνδεσης συνδέτη (ligand binding) προς τον υποδοχέα της βιταμίνης D.
Η έκφραση του υποδοχέα της βιταμίνης D είναι πανταχού παρούσα και υπάρχουν δεδομένα που δηλώνουν ότι η υψηλότερη πυρηνική έκφραση του υποδοχέα της βιταμίνης D στον καρκίνο του πνεύμονος σχετίζεται με υψηλότερη δυνατότητα επιβίωσης του ασθενούς με μη μικροκυτταρικό καρκίνο του πνεύμονος [24].
Το παραπάνω γεγονός μπορεί να σχετίζεται με αυξημένα γενωμικό αποτέλεσμα από τον υποδοχέα της βιταμίνης D επί των γονιδίων, που σχετίζονται με τον κυτταρικό κύκλο, που οδηγούν στην απόπτωση. Αυτό όμως πρέπει να επιβεβαιωθεί ότι συμβαίνει στον καρκίνο του πνεύμονος.
Υπάρχουν επίσης δεδομένα που υποστηρίζουν ότι η έκφραση των υποδοχέων της βιταμίνης D (VDR) είναι υψηλότερη στο καλώς διαφοροποιημένο στο επιθηλιακού τύπου καρκίνωμα σε σύγκριση με το δυσπλαστικό ή το φυσιολογικό βρογχικό επιθήλιο [25].
Το εύρημα αυτό διεγείρει το ενδιαφέριον για περαιτέρω έρευνα για να διασαφηστεί η σχέση μεταξύ της κατάστασης της διαφοροποίησης του καρκίνου του πνεύμονος και της βιταμίνης D.
H έκφραση του γονιδίου CYP24A1 στον καρκίνο του πνεύμονος
Η ενεργή μορφή της βιταμίνης D , η 1α,25-dihydroxyvitamin D(3) ή [1,25-D(3)] ασκεί αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα στους καρκίνους, περιλαμβανομένου και του αδενοκαρκινώματος του πνεύμονος. Το γονίδιο CYP24A1 είναι υπερεκφρασμένο σε πολλούς καρκίνους του πνεύμονος και κωδικεύει το ένζυμο που καταβολίζει την 1,25-D(3). Η έκφραση του γονιδίου CYP24A1 έχει προγνωστική σημασία για το αδενοκαρκίνωμα του πνεύμονος [26, 27, 28, 29].
Έχει βρεθεί ότι οι όγκοι που είχαν υψηλότερη έκφραση του γονιδίου CYP24A1 ήσαν πολύ φτωχά διαφοροποιημένοι και είχαν σχέση με πτωχότερη δυνατότητα επιβίωσης. Παράλληλα, σε πειράματα που έγιναν in vitro επιδείχτηκε ότι τα καρκίνικά κύτταρα με υψηλή έκφραση του γονιδίου CYP24A1 είχαν πτωχότερη ανταπόκριση στα αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα της 1,25(OH)2D3 σε σύγκριση με εκείνους τους καρκίνους που είχαν χαμηλά επίπεδα έκφρασης του CYP24A1 mRNA.
Η ανάλυση κυτταρικών καλλιεργειών μη μικροκυτταρικών καρκίνων του πνεύμονος αποκάλυψαν χρονοεξαρτώμενη απώλεια της 1,25(OH)2D3 που συνέπιπτε με την εμφάνιση μεταβολιτών παραγομένων από το CYP24A1, πράγμα που δείχνει την απώλεια της 1,25(OH)2D3 και την αύξηση του μέσου χρόνου ζωής της 1,25(OH)2D3.
Αυτά λοιπόν τα δεδομένα δηλώνουν ότι η αυξημένη έκφραση του γονιδίου CYP24A1 στους καρκίνους του πνεύμονος περιορίζει την αντικαρκινική δραστηριότητα της 1,25(OH)2D3.
Δεν είναι ξεκαθαρισμένο το γιατί στον καρκίνο του πνεύμονος είναι υπερεκφρασμένο το γονίδιο CYP24A1. Μία από τις πιθανές αιτίες αυτής της ανεβασμένης έκφρασης του γονιδίου CYP24A1 θα μπορούσε να είναι η γονιδιακή ενίσχυση. Σε διάφορες μελέτες αναφέρεται ο εντοπισμός ενίσχυσης του 20q13 (ο γονιδιακός τόπος του ανθρώπινου γονιδίου CYP24A1) σε μια ποικιλία κακοηθειών [30, 31, 32].
Ο ρόλος της βιταμίνης D , ως θεραπεία του καρκίνου του πνεύμονος μπορεί να παρεμποδιστεί από ειδική αδρανοποίηση της, για τον όγκο. Πάντως έχει παρατηρηθεί υψηλό επίπεδο έκφρασης του CYP24A1 σε υποομάδες καρκίνων του πνεύμονος και έχει επιδειχτεί ανάστροφη σχέση μεταξύ των επιπέδων υψηλής έκφρασης του γονιδίου CYP24A1 και της αντιπολλαπλασιαστικής δραστηριότητας της βιταμίνης D [33].
Οι δυσκολίες της θεραπείας του καρκίνου του πνεύμονος
Ο καρκίνος του πνεύμονος είναι πολύ διαδεδομένος και συνοδεύεται από υψηλή θνησιμότητα, διότι δεν υπάρχει προς το παρόν κάποια ριζική θεραπεία αντιμετώπισης, ιδίως των περιπτώσεων προχωρημένων σταδίων της νόσου.
Οι θαραπείες που εφαρμόζονται μέχρι σήμερα στον καρκίνο του πνεύμονος είναι ανεπαρκείς, πιθανόν λόγω της πολύπλοκης μοριακής ετερογένειας και της εφαρμογής της ίδιας θεραπείας για όλες τις περιπτώσεις.
Ο καρκίνος του πνεύμονος πρέπει να αντιμετωπίζεται σε ειδικά κέντρα από εξειδικευμένους γιατρούς (χειρουργοί, θωρακοχειρουργοί, ογκολόγοι, παθολόγοι, πνευμονολόγοι, εντατικολόγοι, ακτινολόγοι, ακτινοθεραπευτές, ενδοκρινολόγοι, ψυχίατροι, ψυχολογοι). Στον κάθε ασθενή ανάλογα με το στάδιο και τον τύπο καρκίνου που έχει εμφανίσει, αποφασίοζεται και η ανάλογη αντιμετώπιση με στόχο την, όσο το δυνατόν μακρύτερη επιβίωση του ασθενούς [21].
Οι θεραπεία με στόχο τις πολλαπλές οδούς εκδήλωσης της νόσου και η εξατομικευμένη θεραπεία που βασίζεται σε ειδικούς βιοσηματοδότες προσφέρουν νέες προσεγγίσεις γιαυτή τη δυσβάστακτη νόσο [21].
Για πολλούς λόγους η βιταμίνη D είναι ένας ιδεώδης θεραπευτικός παράγοντας για τη δευτεροπαθή πρόληψη του καρκίνου του πνεύμονος, είτε χορηγούμενη μόνη της, είτε σε συνδυασμό με κάποιον αναστολέα του CYP24A1 [34].Βλέπε: Ημερησιες αναγκες σε βιταμινη D3©
Η βιταμίνη D επηρεάζει μια ευρεία σειρά κυτταρικών διαδικασιών. Το τελικό αποτέλεσμα της θεραπείας των κακοήθων κυττάρων με βιταμίνη D είναι η διαφοροποίηση και η ελάττωση του πολλαπλασιασμού τους.
Τα χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης D σχετίζονται με την ανάπτυξη του καρκίνου του πνεύμονος. Στα αντιπολλαπλασιαστικά αποτελέσματα της βιταμίνης D περιλαμβάνεται και η ανακοπή της φάσης G1/S του κυτταρικού κύκλου. Ο αναπόφευκτος ρόλος αυτής της ιδιότητας μπορεί να δρα ως χημειοπροστατευτικός παράγοντας για την πρόληψη της επανεμφάνισης του καρκίνου μετά τη χειρουργική αφαίρεση ενός όγκου του πνεύμονος.
Τώρα γίνεται ευδιάκριτη η αυτοκρινής και παρακρινής ρύθμιση της βιταμίνης D στον καρκινικό ιστό, καθώς υπάρχει διαφορά στην έκφραση των ενζύμων , που είναι κλειδιά για το μεταβολισμό του όγκου, σε σύγκριση με αυτά των φυσιολογικών ιστών.
Μπορεί να χρειαστεί να αυξηθούν τοπικά τα επίπεδα της 1,25(OH)2D3 διεγείροντας το CYP27B1 στον φυσιολογικό ιστό ή να προληφθεί η διάσπαση της 1,25(OH)2D3 στους όγκους αποκλείοντας το CYP24A1.
Στους ασθενείς με υψηλή έκφραση του γονιδίου CYP24A1 ίσως είναι αναγκαία η χρησιμοποίηση ενός ειδικού αναστολέα του CYP24A1 σε συνδυασμό με θεραπεία με 1,25(OH)2D3.
Εναλλακτικά, θα μπορούσαν να μελετηθούν ανάλογες ουσίες προς τη βιταμίνης D που δεν αποτελούν υπόστρωμα δράσης για το ένζυμο CYP24A1.
Γίνονται επιπρόσθετες κλινικές μελέτες έρευνας της μεγιστοποίησης του οφέλους από την εξωγενή χορήγηση βιταμίνης D. Επιπλέον χρειάζεται να γίνουν περαιτέρω έρευνες για τον πλήρη χαρακτηρισμό του συστήματος βιταμίνης D/CYP450 στον καρκίνο του πνεύμονος, καθώς ότι ισχύει για έναν ασθενή δεν ταιριάζει για όλους τους ασθενείς.
Σε πιλοτικές έρευνες έχει αποδειχτεί ότι η χορήγηση βιταμίνης D3 βελτιώνει την αντιμεταστατική αποτελεσματικότητα του εμβολίου κατά του καρκινώματος του πνεύμονος του Lewis [35].
Η σημασία της έγκαιρης διάγνωσης του καρκίνου του πνεύμονος
Η έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του πνεύμονος θα μπορούσε να περιορίσει τη θνησιμότητα στα άτομα υψηλού κινδύνου να εκδηλώσουν τη νόσο. Προς το παρόν δεν υπάρχει ιδεώδης διαγνωστική μέθοδος έγκαιρης διάγνωσης του καρκίνου του πνεύμονος. Αυτό θα μπορούσε να επιτευχθεί με την αξονική τομογραφία χαμηλής δόσης ακτινοβολίας του θώρακα.
Όμως, το να εξωθήσει κανείς κάποιο άτομο να κάνει αξονική τομογραφία χωρίς να έχει κλινική συμπτωματολογία καρκίνου του πνεύμονος, ναι μεν αποτελεί μια διαγνωστική στρατηγική, αλλά αποτελεί ακόμη πρόκληση.
Προς το παρόν υπάρχει διαθέσιμη η δοκιμασία ανίχνευσης στον ορό των microRNAs. H δοκιμασία αυτή μπορεί να εντοπίσει τα άτομα που βρίσκονται σε κίνδυνο εκδήλωσης μη μικροκυτταρικού καρκινώματος του πνεύμονος, στα αρχικά του στάδια με ακρίβεια 80% [36].
Επειδή στα αρχικά στάδια του καρκίνου του πνεύμονος γίνονται αλλαγές στη μεθυλίωση του DNA, η ανίχνευση αυτής της μεθυλίωσης αναμένεται να αποδειχτεί σημαντική μέθοδος έγκαιρης διάγνωσης του καρκίνου του πνεύμονος [37].
Συμπεράσματα
Οι έρευνες της σχέσης της βιταμίνης D και των επιδράσεών της στην πρόληψη και την αντιμετώπιση διαφόρων τύπων καρκίνου είναι εντυπωσιακές και βρίσκονται σε εξέλιξη. Αποδείχτηκε ότι η συχνή έκθεση στον ήλιο συνοδεύεται από τη δημιουργία πλήθους ενδοκρινολογικών μηνυμάτων στον οργανισμό. Βλέπε: Βιταμίνη D ή η βιταμίνη του ηλιόφωτος©, ΚΑΤΕΥΘΥΝΤΗΡΙΕΣ ΟΔΗΓΙΕΣ ΤΗΣ ΕΝΔΟΚΡΙΝΟΛΟΓΙΚΗΣ ΕΤΑΙΡΕΙΑΣ (ΗΠΑ) ΓΙΑ ΤΗ ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΤΗΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ D ©
Μετά τη φωτοσύνθεσή στο δέρμα της βιταμίνης D, η βιολογικά δραστική μορφή της, η καλσιτριόλη συνδέεται μέσα στα κύτταρα με τους υποδοχείς της βιταμίνης D και ρυθμίζει την έκφραση ειδικών προϊόντων περισσοτέρων από 200 γονίδια.
Η έλλειψη βιταμίνης D3 (επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό. < 20ng/ml) υπάρχει σήμερα σε όλους τους πληθυσμούς της γης ως πανδημία, έχοντας προσβάλλει περισσότερα από 1 δισεκατομμύριο άτομα και οφείλεται στη χρόνια ανεπαρκή έκθεση στον ήλιο.Βλέπε: Πανδημια ανεπαρκειας βιταμίνης D3©
Αυτή η έλλειψη είναι συνδεδεμένη με επιβλαβή αποτελέσματα σε όλους σχεδόν τους ιστούς του σώματος , περιλαμβανομένης και της προδιάθεσης στον καρκίνο. Η έλλειψη βιταμίνης D στα άτομα που πάσχουν από καρκίνο, καθιστά τον καρκίνο τους χειρότερης πρόγνωσης.
Ο δραστικός βιολογικά μεταβολίτης της βιταμίνης D3, η καλσιτριόλη έχει αντιογκωτική δράση και ερευνάται ως αντικαρκινικός παράγοντας.
Υπάρχει γενική ομοφωνία, ότι θα πρέπει να ξαναρχίσει ή έκθεση στον ήλιο, προσεκτικά αποφεύγοντας το ηλιακό έγκαυμα. Αρκούν 10-15 λεπτά ημερησίως στο μέσον της ημέρας, τις μεσημεριανές ώρες του καλοκαιριού, που επικρατεί η υπέριώδης ακτινοβολία Β για τη δημιουργία επαρκών επιπέδων βιταμίνης D3 [38].
Επιπρόσθετα, υπάρχουν πρόσφατες υποδείξεις για τη συμπληρωματική λήψη 25-100 μg (1,000-4,000 IU) φυσικής και όχι συνθετικής βιταμίνης D3, που φέρεται μέσα σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο [D3 Gkelin drops] ημερησίως, διότι έτσι εξασφαλίζονται επίπεδα τα επιθυμητά για την ομαλή λειτουργία του οργανισμού, βιταμίνη D3.
Ενώ είναι βέβαιο ότι η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 βελτιώνει τη μυοσκελετική συμπτωματολογία και υγεία, χρειζόμαστε ακόμη περισσότερες πληροφορίες για την ακριβή δοσολογία της βιταμίνης D3, που εξασφαλίζει καρκινοπροστασία από διαφόρους τύπους καρκίνου.
Η ασφαλής καρκινοπροστατευτική δοσολογία της βιταμίνης D3
H ασφαλής συμπληρωματική χορήγηση της βιταμίνης D3 αποφασίζεται βάσει των μετρήσεων των επιπέδων του μεταβολίτη 25 υδροξυβιταμίνη D3 ή [25 (OH) D3] στον ορό [39].
| Επίπεδα της βιταμίνης D3 (25 –υδροξυ-D3) σύμφωνα με τους Bischoff-Ferrari HA et al, 2009 και Rhodes LE et al 2010. [40, 41, 42] | |||
| Ανεπαρκή
< 50ng/ml |
Ευνοϊκά (optimal)
50-65 ng/ml |
Καρκινοπροστατευτικά
65-90ng.ml |
Υπερβολικά
>100ng/ml |
Η εξασφάλιση μέσων επιπέδων της 25(OH)D στον ορό 75-110 nmol/l (30-44 ng/ml) παρέχουν ιδανικά οφέλη χωρίς να αυξάνουν οι κίνδυνοι για την υγεία. Αυτά τα επίπεδα μπορεί να εξασφαλιστούν, χορηγώντας από το στόμα 1,800 έως 4,000 IU βιταμίνης D3, καθημερινά [43].
Η θεραπεία της έλλειψης βιταμίνης D σε υγιή κατά τα άλλα άτομα, με τη χορήγηση από το στόμα 2000-7000 IU [2-7 σταγόνες D3-Gkelin drops] καθημερινά είναι επαρκείς για τη διατήρηση όλο το έτος επιπέδων της 25(OH)D3 στον ορό μεταξύ των 40-70 ng/ml.
Στα άτομα που πάσχουν από σοβαρή νόσο που σχετίζεται με έλλειψη της βιταμίνης , όπως ο καρκίνος, καρδιοπάθεια, σκλήρυνση κατά πλάκας ή πολλαπλή σκλήρυνση, διαβήτης, αυτισμός, κλπ οι δόσεις θα πρέπει να είναι επαρκείς για να διατηρούνται επίπεδα της 25(OH)D3 στον ορό μεταξύ των 60 -80 ng/ml.
Οι πάσχοντες από σοβαρή νόσο και έλλειψη βιταμίνης D3 δεν αρκεί να παίρνουν επιθετικά συμπληρωματική βιταμίνη D3, αλλά θα πρέπει να μετρούν συχνότερα τα επίπεδα της 25(OH)D3 και του ασβεστίου τους, στον ορό.
Η χορήγηση βιταμίνης D3 θα πρέπει να χορηγείται πάντοτε συμπληρωματικά στους ασθενείς με σοβαρή νόσο και ποτέ δεν πρέπει να υποκαθιστά την καθορισμένη θεραπεία [44].
Βιβλιογραφία
1. Xu Y, Zhang J, Han J, Pan X, Cao Y, Guo H, Pan Y, An Y, Li X. Curcumin inhibits tumor proliferation induced by neutrophil elastase through the upregulation of α1-antitrypsin in lung cancer. Mol Oncol. 2012 Apr 2. [Epub ahead of print]
2. Nair-Shalliker V, Armstrong BK, Fenech M. Does vitamin D protect against DNA damage? Mutat Res. 2012 Feb 24. [Epub ahead of print]
3. Grant WB, Garland CF. Evidence supporting the role of vitamin D in reducing the risk of cancer. J Intern Med. 2002 Aug;252(2):178-9; author reply 179-80.
4. Wu S, Sun J. Vitamin D, vitamin D receptor, and macroautophagy in inflammation and infection. Discov Med. 2011 Apr;11(59):325-35.
5. Christakos S, Ajibade DV, Dhawan P, Fechner AJ, Mady LJ. Vitamin D: metabolism. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010 Jun;39(2):243-53, table of contents.
6. Wang Y, Zhu J, Deluca HF. Where is the vitamin D receptor? Arch Biochem Biophys. 2012 Apr 6.
7. Grant WB. Effect of interval between serum draw and follow-up period on relative risk of cancer incidence with respect to 25-hydroxyvitamin D level: Implications for meta-analyses and setting vitamin D guidelines. . Dermatoendocrinol. 2011 Jul;3(3):199-204.
8. Pereira F, Larriba MJ, Muñoz A. Vitamin D and colon cancer. Endocr Relat Cancer. 2012 Mar 1.
9. Grant WB. Reply: Vitamin D in oncology. Forsch Komplementmed. 2011;18(6):355-6.
10. Grant WB. An estimate of the global reduction in mortality rates through doubling vitamin D levels. Eur J Clin Nutr. 2011 Sep;65(9):1016-26.
11. Giovannucci E. The epidemiology of vitamin D and cancer incidence and mortality: a review (United States). Cancer Causes Control. 2005 Mar;16(2):83-95.
12. Norton R, O’Connell MA. Vitamin D: potential in the prevention and treatment of lung cancer. Anticancer Res. 2012 Jan;32(1):211-21.
13. Kilkkinen A, Knekt P, Heliövaara M, Rissanen H, Marniemi J, Hakulinen T, Aromaa A. Vitamin D status and the risk of lung cancer: a cohort study in Finland. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Nov;17(11):3274-8.
14. Kilkkinen A, Knekt P, Heliövaara M, Rissanen H, Marniemi J, Hakulinen T, Aromaa A. Vitamin D status and the risk of lung cancer: a cohort study in Finland. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2008 Nov;17(11):3274-8.
15.Zhou W, Heist RS, Liu G et al. Vitamin D is associated with improved survival in early-stage non-small cell lung cancer patients. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.14(10),2303–2309 (2005).
16. Zhou W, Heist RS, Liu G et al. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels predict survival in early-stage non-small-cell lung cancer patients. J. Clin. Oncol.25(5),479–485 (2007).
17. Higashimoto Y, Ohata M, Nishio K, Iwamoto Y, Fujimoto H, Uetani K, Suruda T, Nakamura Y, Funasako M, Saijo N. 1 alpha, 25-dihydroxyvitamin D3 and all-trans-retinoic acid inhibit the growth of a lung cancer cell line. Anticancer Res. 1996 Sep-Oct;16(5A):2653-9.
18. YoungMR, Ihm J, Lozano Y, Wright MA, Prechel MM. Treating tumor-bearing mice with vitamin D3 diminishes tumor-induced myelopoiesis and associated immunosuppression, and reduces tumor metastasis and recurrence. Cancer Immunol. Immunother.41(1),37–45 (1995).
19, Nakagawa K, Sasaki Y, Kato S, Kubodera N, Okano T. 22-Oxa-1alpha,25-dihydroxyvitamin D3 inhibits metastasis and angiogenesis in lung cancer.
Carcinogenesis. 2005 Jun;26(6):1044-54. Epub 2005 Feb 17.
20. Nakagawa K, Kawaura A, Kato S, Takeda E, Okano T. 1 alpha,25-Dihydroxyvitamin D(3) is a preventive factor in the metastasis of lung cancer. Carcinogenesis. 2005 Feb;26(2):429-40. Epub 2004 Nov 11.
21. Ramnath N, Kim S, Christensen PJ. Vitamin D and lung cancer. Expert Rev Respir Med. 2011 Jun;5(3):305-9.
22. Chen G, Kim SH, King AN, Zhao L, Simpson RU, Christensen PJ, Wang Z, Thomas DG, Giordano TJ, Lin L, Brenner DE, Beer DG, Ramnath N. CYP24A1 is an independent prognostic marker of survival in patients with lung adenocarcinoma. Clin Cancer Res. 2011 Feb 15;17(4):817-26.
23. Deeb KK, Trump DL, Johnson CS. Vitamin D signalling pathways in cancer: potential for anticancer therapeutics. Nat Rev Cancer. 2007 Sep;7(9):684-700.
24. Srinivasan M, Parwani AV, Hershberger PA, Lenzner DE, Weissfeld JL. Nuclear vitamin D receptor expression is associated with improved survival in non-small cell lung cancer. J. Steroid Biochem. Mol. Biol.123(1–2),30–36 (2011).
25. Menezes RJ, Cheney RT, Husain A et al. Vitamin D receptor expression in normal, premalignant, and malignant human lung tissue. Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev.17(5),1104–1110 (2008).
26. Chen G, Kim SH, King AN et al. CYP24A1 is an independent prognostic marker of survival in patients with lung adenocarcinoma. Clin. Cancer Res.17(4),817–826 (2010).
27. Parise RA, Egorin MJ, Kanterewicz B et al. CYP24, the enzyme that catabolizes the antiproliferative agent vitamin D, is increased in lung cancer. Int. J. Cancer119(8),1819–1828 (2006).
28. Anderson MG, Nakane M, Ruan X, Kroeger PE, Wu-Wong JR. Expression of VDR and CYP24A1 mRNA in human tumors. Cancer Chemother. Pharmacol.57(2),234–240 (2006).
29. Jones G, Ramshaw H, Zhang A, Cook R, Byford V, White J, Petkovich M. Expression and activity of vitamin D-metabolizing cytochrome P450s (CYP1alpha and CYP24) in human nonsmall cell lung carcinomas. Endocrinology. 1999 Jul;140(7):3303-10.
30. Zitzelsberger H, Engert D, Walch A et al. Chromosomal changes during development and progression of prostate adenocarcinomas. Br. J. Cancer84(2),202–208 (2001).
31. Fridlyand J, Snijders AM, Ylstra B et al. Breast tumor copy number aberration phenotypes and genomic instability. BMC Cancer6,96 (2006).
μεταξύ των οποίων περιλαμβάνεται και ο ορθοκολικός καρκίνος.
32.Diep CB, Kleivi K, Ribeiro FR, Teixeira MR, Lindgjaerde OC, Lothe RA. The order of genetic events associated with colorectal cancer progression inferred from meta-analysis of copy number changes. Genes Chromosomes Cancer45(1),31–41 (2006).
33.Chen G, Kim SH, King AN et al. CYP24A1 is an independent prognostic marker of survival in patients with lung adenocarcinoma. Clin. Cancer Res.17(4),817–826 (2010).
34. Muindi JR, Yu WD, Ma Y, Engler KL, Kong RX, Trump DL, Johnson CS. CYP24A1 inhibition enhances the antitumor activity of calcitriol. Endocrinology. 2010 Sep;151(9):4301-12. Epub 2010 Jun 30.
35. Zhuravel E, Efanova O, Shestakova T, Glushko N, Mezhuev O, Soldatkina M, Pogrebnoy P. Administration of vitamin D3 improves antimetastatic efficacy of cancer vaccine therapy of Lewis lung carcinoma. Exp Oncol. 2010 Mar;32(1):33-9.
36. Bianchi F, Nicassio F, Veronesi G, di Fiore P. Circulating microRNAs: next-generation biomarkers for early lung cancer detection. Ecancermedicalscience. 2012;6:246. Epub 2012 Mar 6.
37. Qiu X, Qiao Y, Liu B, Li Y, You J, Zhou Q. Advances of DNA methylation in early diagnosis of lung cancer.Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 2012 Apr 20;15(4):234-41.
38. Arends J. Vitamin D in oncology. Forsch Komplementmed. 2011;18(4):176-84.
39. . Holick MF. Vitamin D deficiency. N Engl J Med. 2007 Jul 19;357(3):266-81.
40 Bischoff-Ferrari HA, Dawson-Hughes B, Staehelin HB, Orav JE, Stuck AE, Theiler R, Wong JB, Egli A, Kiel DP,Henschkowski J. Fall prevention with supplemental and active forms of vitamin D: a meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ. 2009 Oct 1;339:b3692..
41. Bischoff-Ferrari HA, Shao A, Dawson-Hughes B, Hathcock J, Giovannucci E, Willett WC. Benefit-risk assessment of vitamin D supplementation.Osteoporos Int. 2010 Jul;21(7):1121-32. Epub 2009 Dec 3.
42. Rhodes LE, Webb AR, Fraser HI, Kift R, Durkin MT, Allan D, O’Brien SJ, Vail A, Berry JL. Recommended summer sunlight exposure levels can produce sufficient (> or =20 ng ml(-1)) but not the proposed optimal (> or =32 ng ml(-1)) 25(OH)D levels at UK latitudes. J Invest Dermatol. 2010 May;130(5):1411-8. Epub 2010 Jan 14.
43. Bischoff-Ferrari HA, Shao A, Dawson-Hughes B, Hathcock J, Giovannucci E, Willett WC. Benefit-risk assessment of vitamin D supplementation. Osteoporos Int. 2010 Jul;21(7):1121-32.
44. Holick MF. Vitamin D and sunlight: strategies for cancer prevention and other health benefits. Clin J Am Soc Nephrol. 2008 Sep;3(5):1548-54.
Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης
Δρ.Δημήτριος Ν. Γκέλης
Iατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος
Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός Συγγραφέας, Ιατρικός Ερευνητής
ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Ιατρική Έρευνα, Συμπληρωματική Ιατρική
Διεύθυνση: ΦΛΑΜΠΟΥΡΟ ΛΟΥΤΡΑΚΙΟΥ ΚΟΡΙΝΘΙΑΣ
Τηλ: 6944280764, Email: pharmage@otenet.gr
www.gelis.gr, www.pharmagel.gr , www.orlpedia.gr , www.allergopedia.gr, d3gkelin.gr, www.vitaminb12.gr, www.zinc.gr, www.curcumin.gr
Αικατερίνη Γκέλη
Αικατερίνη ΓκέληΕχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη διαγνωστική με υπερήχους, κλασσική ακτινολογία παίδων και ενηλίκων, γναθοπροσωπική ακτινολογία, περιβαλλοντική ιατρική, ιατρική διατροφολογία, συμπληρωματική ιατρική.
Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.
Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση, παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.