Συγγραφείς: Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης ΜD, ORL, DDS, PhD και Αικατερίνη Γκέλη, MD, Radiologist
Το καρκίνωμα NUT είναι ένα σπάνιο και εξαιρετικά επιθετικό καρκίνωμα που σχετίζεται με ποσοστό θνησιμότητας 70% ένα χρόνο από τη διάγνωση και μέση επιβίωση μόνο 6,5 μήνες. Το καρκίνωμα NUT (NUT-C) είναι μια σχετικά νέα κακοήθεια που καταγράφηκε πρόσφατα στην 4η έκδοση της Ταξινόμησης Όγκων Κεφαλής και Τραχήλου του ΠΟΥ το 2017. [1].
Δεν υπάρχει καθιερωμένο πρωτόκολλο θεραπείας, αν και έχει επιτευχθεί κάποια επιτυχία χρησιμοποιώντας μια πολυτροπική προσέγγιση που περιλαμβάνει πρώιμη χειρουργική εκτομή και επικουρική χημειοθεραπεία και ακτινοβολία. Προηγούμενες μελέτες δεν έχουν αποδείξει επιτυχή θεραπεία απουσία προκαταρκτικής χειρουργικής εκτομής. Το καρκίνωμα της μέσης γραμμής NUT (NUT) είναι ένα σπάνιο αδιαφοροποίητο και επιθετικό καρκίνωμα που εντοπίζεται χαρακτηριστικά στη μέση γραμμή της κεφαλής και του τραχήλου και του μεσοθωρακίου. Το καρκίνωμα NUT χαρακτηρίζεται από χρωμοσωμικές αναδιατάξεις του γονιδίου NUT, στο 15q14. Το γονίδιο BRD4 στο 19q13 είναι ο πιο κοινός συνεργάτης μετατόπισης που σχηματίζει ένα ογκογονίδιο σύντηξης, το BRD4-NUT [2].
Το καρκίνωμα NUT είναι ένας αδιαφοροποίητος ή κακώς διαφοροποιημένος καρκίνος των πλακωδών κυττάρων, που σημαίνει ότι ο καρκίνος ξεκινά σε φυσιολογικά πλακώδη κύτταρα του σώματος. Τα πλακώδη κύτταρα καλύπτουν κανονικά τα κοίλα όργανα, όπως την αναπνευστική οδό.
Το καρκίνωμα NUT ορίζεται από μια συγκεκριμένη γενετική αλλαγή γνωστή ως ογκογονίδιο σύντηξης. Ένα ογκογονίδιο σύντηξης δημιουργείται με την ένωση τμημάτων δύο διαφορετικών γονιδίων μεταξύ τους. Στην περίπτωση του καρκινώματος NUT, το γονίδιο NUT συνδέεται με ένα άλλο γονίδιο (συνήθως BRD4, αλλά σε ορισμένες περιπτώσεις BRD3, NSD3 ή άλλα γονίδια). Αυτή η σύντηξη γονιδίων προκαλεί το σχηματισμό μη φυσιολογικά ενεργοποιημένων πρωτεϊνών NUT που οδηγούν σε ανώμαλη ανάπτυξη πλακωδών κυττάρων [3]. Το καρκίνωμα NUT ανακαλύφθηκε και χαρακτηρίστηκε για πρώτη φορά στη Βοστώνη στις αρχές της δεκαετίας του 2000 από επιστημονική ομάδα του Αντικαρκινικού Ινστιτούτου Dana Farber και είναι μια σπάνια διάγνωση, η ακριβής συχνότητα της οποίας είναι άγνωστη [https://www.dana-farber.org/nut-carcinoma/]
Οι βελτιώσεις στη διαγνωστική τεχνολογία και η αυξημένη ευαισθητοποίηση για τη νόσο έχουν οδηγήσει σε ακριβέστερη αναγνώριση και αυξημένη συχνότητα διάγνωσης. Πάνω από τις μισές από τις γνωστές περιπτώσεις καρκινώματος NUT έχουν ανακαλυφθεί από το 2010 και έπειτα.
Σύμφωνα με μελέτη που δημοσιεύθηκε τον Ιανουάριο του 2022 και αφορούσε σε ανασκόπηση στοιχείων, διαχρονικά έχουν καταγραφεί οι περισσότερες περιπτώσεις καρκινώματος NUT στις ΗΠΑ (151), και ακολουθούν Γαλλία (25), Κορέα (20), Ιαπωνία (19), Κίνα (17), Καναδάς (10), ενώ στον κατάλογο περιλαμβάνονται και άλλες χώρες με μικρότερη συχνότητα. Δυστυχώς για την Ελλάδα δεν υπάρχουν στοιχεία στη συγκεκριμένη ανασκόπηση καθώς η χώρα μας δεν διαθέτει Μητρώο καταγραφής για τόσο σπάνιους καρκίνους.
Τι προκαλεί το σπάνιο αυτό καρκίνωμα
Δεν γνωρίζουμε με βεβαιότητα τι προκαλεί το σχηματισμό του ογκογονιδίου σύντηξης NUT. Προς το παρόν δεν φαίνεται να συνδέεται με περιβαλλοντικές εκθέσεις, όπως μόλυνση ή επαφή με χημική ουσία ή τοξίνη. Το καρκίνωμα NUT επίσης δεν είναι κληρονομικό, που σημαίνει ότι δεν μεταδίδεται στις οικογένειες. Η ανάπτυξη του καρκινώματος NUT φαίνεται να είναι ένα τυχαίο, απρόκλητο γεγονός. Το καρκίνωμα NUT οδηγείται, συνηθέστερα, από την ογκοπρωτεΐνη σύντηξης BRD4-NUT. Το BRD4-NUT συνδυάζει την πρωτεΐνη που περιέχει βρωμο- και εξωτερματική περιοχή (BET) που δεσμεύει τη χρωματίνη, BRD4, με μια αδόμητη, κακώς κατανοητή πρωτεΐνη, τη NUT, η οποία στρατολογεί και ενεργοποιεί την ακετυλοτρανσφεράση ιστόνης p300. Η πρόσληψη του p300 στη χρωματίνη από το BRD4 πιστεύεται ότι οδηγεί στο σχηματισμό υπερακετυλιωμένων πυρηνικών εστιών, όπως φαίνεται από τον ανοσοφθορισμό [4].
Κλινική σημειολογία
Το καρκίνωμα NUT συχνά δεν έχει συμπτώματα στα αρχικά του στάδια. Καθώς ο καρκίνος εξελίσσεται, μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα όπως κόπωση και απώλεια βάρους. Ανάλογα με τη θέση του όγκου(ων) εντός του σώματος, μπορεί να εμφανιστούν και άλλα συμπτώματα. Αυτά περιλαμβάνουν ένα ανώδυνο εξόγκωμα, πόνο, επίμονο βήχα, δύσπνοια και ρινική συμφόρηση ή απόφραξη.
Πώς γίνεται η διάγνωση
Η ακριβής διάγνωση του καρκινώματος NUT είναι το πρώτο βήμα για την ανάπτυξη ενός σχεδίου θεραπείας. Η διάγνωση του καρκινώματος NUT απαιτεί ειδικό και ευαίσθητο έλεγχο της βιοψίας του όγκου από παθολογοανατόμο. Αυτό περιλαμβάνει εξέταση για την πρωτεΐνη σύντηξης NUT χρησιμοποιώντας εξειδικευμένες τεχνικές που ονομάζονται δοκιμασία ανοσοϊστοχημείας (IHC) ή υβριδισμός in situ φθορισμού (FISH) ή/και γενετική αλληλουχία DNA που μπορεί να αναγνωρίσει το γονίδιο σύντηξης NUT.
Η διάγνωση του καρκινώματος NUT γίνεται με επίδειξη της έκφρασης της πρωτεΐνης σύντηξης NUT χρησιμοποιώντας ένα μονοκλωνικό αντίσωμα στο NUT για ανοσοϊστοχημεία και επιβεβαίωση της σύντηξης (BRD-NUT ή παραλλαγή NUT) με φθορίζοντα in situ υβριδισμό ή αντίστροφη αλυσιδωτή αντίδραση μεταγραφάσης-πολυμεράσης .
Το BRD-NUT λειτουργεί για να μπλοκάρει την κυτταρική διαφοροποίηση και να προάγει την ανεξέλεγκτη ανάπτυξη καρκινικών κυττάρων. Επειδή τα αντιδραστήρια και η τεχνογνωσία που απαιτούνται για τη διάγνωση του καρκινώματος NUT δεν είναι διαθέσιμα στα περισσότερα εργαστήρια και λόγω της ελλιπούς γνώσης αυτής της νόσου, το καρκίνωμα NUT συχνά δεν διαγιγνώσκεται ή τίθεται σε λάθος διάγνωση και ο πραγματικός επιπολασμός του είναι άγνωστος.
Το καρκίνωμα της μέσης γραμμής NUT δεν προκύπτει από κανένα συγκεκριμένο τύπο ιστού ή όργανο. Παρουσιάζεται ως κακώς διαφοροποιημένο καρκίνωμα που προέρχεται από σημεία της μέσης γραμμής όπως το κεφάλι, ο τράχηλος ή το μεσοθωράκιο. Αν και σπάνια, τα καρκινώματα NUT εμφανίζονται σε όλη τη ζωή και η προχωρημένη τοπική νόσος συχνά συνοδεύεται από απομακρυσμένες αιματογενείς μεταστάσεις [5].
Θεραπευτική αντιμετώπιση
Το καρκίνωμα NUT είναι συχνά ανθεκτικό στη θεραπεία. Ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης από τη διάγνωση είναι περίπου 6 έως 7 μήνες. Αυτό σημαίνει ότι περίπου οι μισοί ασθενείς ζουν περισσότερο από 6 έως 7 μήνες και οι μισοί λιγότερο. Πόσο προχωρημένη είναι η ασθένεια όταν διαγνωστεί, οι γενετικές μεταλλάξεις μέσα στον όγκο και η εντόπιση της νόσου μέσα στο σώμα παίζουν σημαντικό ρόλο στην πρόγνωση.
Νέες θεραπείες που στοχεύουν στα μοριακά υπόβαθρα του καρκινώματος NUT βρίσκονται υπό εξέταση σε εν εξελίξει κλινικές μελέτες. αλλά θεραπευτικά σχήματα που βασίζονται στην ιφοσφαμίδη ή αναστολείς ΒΕΤ θα μπορούσαν να θεωρηθούν ως υποσχόμενες θεραπείες [6], καθώς και οι αναστολείς αποακετυλάσης ιστόνης (HDAC) [7]. Στις μελλοντικές θεραπευτικές κατευθύνσεις, συμπεριλαμβάνονται και οι νέοι αναστολείς βρωμοτομέα BET, οι συνδυαστικές προσεγγίσεις και η ανοσοθεραπεία [8].
Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση
1.Crocetta FM, Botti C, Fornaciari M, Castellucci A, Murri D, Santandrea G, Piana S, Ghidini A. Sinonasal NUT Carcinoma: Delayed Diagnosis Due to the COVID-19 Pandemic and a Review of the Literature. Head Neck Pathol. 2021 Dec;15(4):1409-1414.
2.Hellquist H, French CA, Bishop JA, Coca-Pelaz A, Propst EJ, Paiva Correia A, Ngan BY, Grant R, Cipriani NA, Vokes D, Henrique R, Pardal F, Vizcaino JR, Rinaldo A, Ferlito A. NUTmidline carcinomaof the larynx: an international series and review of the literature. Histopathology. 2017 May;70(6):861-868.
3.French CA. NUT Carcinoma: Clinicopathologic features, pathogenesis, and treatment. Pathol Int. 2018 Nov;68(11):583-595.
4.Eagen KP, French CA. Supercharging BRD4 with NUT in carcinoma. Oncogene. 2021 Feb;40(8):1396-1408.
5.French CA. NUT midline carcinoma. Cancer Genet Cytogenet. 2010 Nov;203(1):16-20.
6.Lantuejoul S, Pissaloux D, Ferretti GR, McLeer A. NUT carcinoma of the lung. Semin Diagn Pathol. 2021 Sep;38(5):72-82.
7.Shiota H, Alekseyenko AA, Wang ZA, Filic I, Knox TM, Luong NM, Huang Y, Scott DA, Jones KL, Gokhale PC, Lemieux ME, Cole PA, Kuroda MI, French CA.Chemical Screen Identifies Diverse and Novel Histone Deacetylase Inhibitors as Repressors of NUT Function: Implications for NUT Carcinoma Pathogenesis and Treatment. Mol Cancer Res. 2021 Nov;19(11):1818-1830.
8.French CA, Cheng ML, Hanna GJ, DuBois SG, Chau NG, Hann CL, Storck S, Salgia R, Trucco M, Tseng J, Stathis A, Piekarz R, Lauer UM, Massard C, Bennett K, Coker S, Tontsch-Grunt U, Sos ML, Liao S, Wu CJ, Polyak K, Piha-Paul SA, Shapiro GI.Report of the First International Symposium on NUT Carcinoma. Clin Cancer Res. 2022 Jun 13;28(12):2493-2505.[/vc_column_text][/vc_column][/vc_row]
Δρ Δημήτριος Ν. Γκέλης
Δρ.Δημήτριος Ν. Γκέλης
Iατρός, Ωτορινολαρυγγολόγος, Οδοντίατρος
Διδάκτωρ της Ιατρικής Σχολής του Πανεπιστημίου Αθηνών, Ιατρικός Συγγραφέας, Ιατρικός Ερευνητής
ΙΔΙΑΙΤΕΡΑ ΕΝΔΙΑΦΕΡΟΝΤΑ: Ιατρική Έρευνα, Συμπληρωματική Ιατρική
Διεύθυνση: ΦΛΑΜΠΟΥΡΟ ΛΟΥΤΡΑΚΙΟΥ ΚΟΡΙΝΘΙΑΣ
Τηλ: 6944280764, Email: pharmage@otenet.gr
www.gelis.gr, www.pharmagel.gr , www.orlpedia.gr , www.allergopedia.gr, d3gkelin.gr, www.vitaminb12.gr, www.zinc.gr, www.curcumin.gr
Αικατερίνη Γκέλη
Αικατερίνη ΓκέληΕχει ιδιαίτερο ενδιαφέρον στη διαγνωστική με υπερήχους, κλασσική ακτινολογία παίδων και ενηλίκων, γναθοπροσωπική ακτινολογία, περιβαλλοντική ιατρική, ιατρική διατροφολογία, συμπληρωματική ιατρική.
Την ευθύνη της διάγνωσης, θεραπείας και πρόληψης των ασθενειών τις έχει μόνον ο θεράπων ιατρός του κάθε ασθενούς, αφού πρώτα κάνει προσεκτικά ακριβή διάγνωση.
Γιαυτό συνιστάται η αποφυγή της αυθαίρετης εφαρμογής ιατρικών πληροφοριών από μη ιατρούς. Τα συμπληρώματα διατροφής δεν είναι φάρμακα, αλλά μπορεί να χορηγούνται συμπληρωματικά, χωρίς να παραιτούνται οι ασθενείς από τις αποδεκτές υπό της ιατρικής επιστήμης θεραπείες ή θεραπευτικές τεχνικές και μεθόδους, που γίνονται, όταν χρειάζονται, υπό ιατρική καθοδήγηση, παρακολούθηση και ευθύνη. Οι παρατιθέμενες διαφημίσεις εξυπηρετούν της δαπάνες συντήρησης της παρούσας ιστοσελίδας Το παρόν άρθρο προστατεύεται από το Νόμο 2121/1993 και 4481/2017 για την πνευματική ιδιοκτησία. Η ολική ή μερική αντιγραφή του παρόντος επιστημονικού άρθρου χωρίς τη γραπτή έγκριση του Δρ Δημητρίου Ν. Γκέλη θεωρείται κλοπή πνευματικής ιδιοκτησίας και διώκεται βάσει της νομοθεσίας.