Yπό Δημητρίου Ν. Γκέλη, Ευαγγέλου Γκόλα, Κωνσταντίνου Λυτρίδη, Άρη Παγκάλου, Δημητρίου Μπατζακάκη, Τρύφωνος Κυρατζίδη,  Ωτορινολαρυγγολόγων

Α΄ Έκδοση Ιανουάριος 2004,  B΄ Έκδοση, Σεπτέμβριος 2007,  Γ΄Έκδοση, 7 Φεβρουαρίου 2008,  Δ΄Έκδοση, 29 Απριλίου 2008,  Ε΄Έκδοση 7 Ιουλίου 2008,  Στ΄Έκδοση 25η Ιανουαρίου 2010,    Ζ΄Έκδοση  1η Ιουλίου 2010, H΄Έκδοση 15 Νοεμβρίου 2010, Θ΄Έκδοση: Φεβρουάριος2011,   Ι΄ Έκδοση: Ιούλιος 2013, ΙΑ΄Έκδοση: Ιούλιος 2015, ΙΒ΄Έκδοση Νοέμβριος 2016, ΙΓ΄Έκδοση Απρίλιος 2017, Ιούνιος 2022, ΙΔ΄ Έκδοση Ιανουαριος 2023

Η ωτοσκλήρυνση ή ωτοσπογγίωση είναι μια οστεοδυστροφία του κροταφικού οστού, που χαρακτηρίζεται από διαταραχή του νεοσχηματισμού και της εναπόθεσης οστού. Κλινικά εκδηλώνεται με προοδευτικά επιδεινούμενη βαρηκοΐα αγωγιμότητας ή νευραισθητήρια βαρηκοΐα ή βαρηκοΐα μεικτού τύπου, που συνοδεύονται συνήθως από εμβοές.

Τυπικά η ωτοσκλήρυνση ή ωτοσπογγίωση ξεκινάει ως μια βαρηκοΐα αγωγιμότητας που προοδευτικά και αργά   επιδεινώνεται.  Συνήθως εκδηλώνεται κατά την τρίτη-τέταρτη δεκαετία της ζωής, ενώ δεν είναι συνηθισμένη αιτία βαρηκοΐας στην παιδική και την εφηβική ηλικία, (Salomone  R  et al, 2008).

Οι μορφολογικές έρευνες της ωτοσκληρυντικής εστίας δείχνουν την παρουσία και των τριών φάσεων μιας χρόνιας φλεγμονής με οστική απορρόφηση, νεοσχηματισμό οστού και τελικά ελεφαντοστοποίηση (eburnation), δηλαδή οστική εκφύλιση και δημιουργία μάζας, όπως το ελεφαντοστούν, (Niedermeyer, Arnold , 2008).

Η νόσος προσβάλει άτομα κυρίως της Καυκάσιας φυλής και τους Ινδούς και μπορεί να προκαλέσει βαρηκοΐα αγωγιμότητας, βαρηκοΐα μεικτού τύπου (αγωγιμότητας και νευραισθητήρια) και ορισμένες φορές νευραισθητήρια βαρηκοΐα.

ΑΙΤΙΟΛΟΓΙΑ

Η αιτιολογία της νόσου εξακολουθεί να παραμένει άγνωστη και στις περισσότερες των περιπτώσεων η ωτοσκλήρυνση   μπορεί να θεωρηθεί, ως μια πολύπλοκη νόσος. Σε μερικές περιπτώσεις   η νόσος κληρονομείται   κατά τον αυτοσωματικό επικρατούντα τύπο και μερικές φορές με περιορισμένη διεισδυτικότητα.

Μέχρι σήμερα έχουν εντοπιστεί επτά αυτοσωματικοί επικρατούντες γονιδιακοί τόποι , χωρίς όμως να έxουν εντοπιστεί τα γονίδια που προκαλούν τη νόσο, (Bel Hadj Ali I,  et al, 2008)  .   Έχουν προταθεί ποικίλες θεωρίες  στο παρελθόν για την αιτιολογία της δημιουργίας της εντοπισμένης στο λιθοειδές οστούν φλεγμονής.  Έχει προταθεί η ανοσολογική αντιδραστικότητα προς το κολλαγόνο, η ύπαρξη γονιδίων της ωτοσκλήρυνσης (ΟΤSC 1-5), περιλαμβανομένων των μεταλλάξεων του γονιδίου του κολλαγόνου  1A1 και 1A2 ή η λοίμωξη από τον  ιό της ιλαράς.

Έχει επιδειχτεί από διάφορους ερευνητές η ύπαρξη πρωτεϊνών του ιού της ιλαράς  και RNA μέσα στον ωτοσκληρυντικό ιστό. Παρά τούτο εξ αιτίας κυρίως τεχνικών προβλημάτων δεν έχουν γίνει περαιτέρω έρευνες για να διευκρινιστεί ο ρόλος του ιού της ιλαράς στη γένεση της ωτοσκλήρυνσης.

Επιδημιολογικές μελέτες αποκάλυψαν μια δραματική ελάττωση της ιλαράς και των σχετικών μ’ αυτήν νόσων, όπως η υποξεία, σκληρυντική πανεγκεφαλίτιδα, μετά τη συστηματική εφαρμογή του εμβολιασμού των παιδιών με το εμβόλιο κατά του ιού της ιλαράς στις ΗΠΑ και την Ευρώπη. Πράγματι μερικοί χειρουργοί ανάφεραν την ελάττωση του αριθμού των επεμβάσεων στον αναβολέα και τη χειρουργική θεραπεία της ωτοσκλήρυνσης, η οποία εμφανίζεται σε μεγαλύτερα στην ηλικία άτομα.

Οι επιδημιολογικές μελέτες όλων των ασθενών που νοσηλεύτηκαν σε νοσοκομεία της Γερμανίας για ωτοσκλήρυνση μεταξύ του 1993 και του 2004 αποκάλυψε μια σημαντική ελάττωση της ωτοσκλήρυνσης μεταξύ των ατόμων που είχαν εμβολιαστεί κατά του ιού της ιλαράς. Αυτή η ισχυρή συσχέτιση θέτει τη σκέψη ότι, ο ιός της ιλαράς αποτελεί έναν από τους πυροδοτικούς μηχανισμούς   για την ανάπτυξη της ωτοσκλήρυνσης, (  Niedermeyer,  Arnold,  2008).

H οικογενής ωτοσκλήρυνση έχει πιο γρήγορη έναρξη, με υψηλότερη συχνότητα αμφοτερόπλευρης νόσου από τη μη οικογενή ωτοσκλήρυνση. Οι γυναίκες διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο να αναπτύξουν κλινική ωτοσκλήρυνση από τους άνδρες και η εγκυμοσύνη μπορεί να επιταχύνει την εξέλιξη της νόσου, τουλάχιστον σε ένα ποσοστό γυναικών( Michael Crompton et al, 2019).

Η Ωτοσκλήρυνση είναι μια κατάσταση που προκαλεί  βαρηκοΐα ποικίλης βαρύτητας , που  μπορεί να εξελιχτεί σταδιακά   και να οδηγήσει μερικά άτομα, ακόμη και σε  κώφωση. Η βαρηκοΐα συνοδεύεται συνήθως από  εμβοές στα αυτιά  και σε μερικές περιπτώσεις οι πάσχοντες εμφανίζουν και  κρίσεις ιλίγγου.

ΤΡΟΠΟΙ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗΣ ΤΗΣ ΩΤΟΣΚΛΗΡΥΝΣΗΣ

1. Να μην κάνει κανείς κάτι:  Η ωτοσκλήρυνση δεν χρειάζεται να θεραπευτεί. Συνήθως δίδεται συμβουλή στον ασθενή να κάνει ένα ακοομετρικό έλεγχο και να τον επαναλαμβάνει μια φορά το χρόνο ή συχνότερα, αν εξασθενεί η ακοή του.
2. Εφαρμογή ακουστικού βαρηκοΐας:  Το ακουστικό βαρηκοΐας συνήθως είναι χρήσιμο στα άτομα με βαρηκοΐα αγωγιμότητας.
3. Μη χειρουργική θεραπεία:  Σήμερα, η μόνη προτεινόμενη μη χειρουργική θεραπεία είναι η χορήγηση φθοριούχου νατρίου, σε συνδυασμό με ανθρακικό ασβέστιο, βιταμίνη D3, βιταμίνη Κ2 και μαγνήσιο που κυκλοφορεί στην Ελλάδα, ως συμπλήρωμα διατροφής με την ονομασία Florigkel.  Η θεραπεία   της ωτοσκλήρυνσης με φθοριούχο νάτριο έχει ρόλο να παίξει   στην πρόληψη της έναρξης και της εξέλιξης της βαρηκοΐας σε ασθενείς που πάσχουν από ωτοσκλήρυνση. Η θεραπεία με φθοριούχο νάτριο   έχει δειχτεί   ότι έχει κάποιο επωφελές αποτέλεσμα στη ζάλη που σχετίζεται με την ωτοσκλήρυνση  (Uppal S,et al, 2010). Μερικοί ερευνητές έχουν προτείνει και τα διφωσφονικά (π.χ. ετιδρονάτη), που δρουν ως αναστολείς της οστικής απορρόφησης,  ιδίως σε ασθενείς που δεν ανέχονται το φθοριούχο νάτριο (  Uppal S,et al, 2010). Δυστυχώς η χορήγηση διφωσφονικών έχει ενοχοποιηθεί για την πρόκληση άσηπτης νέκρωσης των οστών των γνάθων και άλλων οστών  (Piesold  et al, 2006,  Vance 2007).

4. Χειρουργική θεραπεία:  Η τρέχουσα χειρουργική επέμβαση που εφαρμόζεται είναι η αναβολεκτομή ή η αναβολοτομή, η οποία επιφέρει εξαιρετικά αποτελέσματα, που παραμένουν για πολλά χρόνια μετά την εγχείρηση (  Αηδόνης, 1988, Χελιδόνης, 2002, Δανιηλίδης, 2002)   . Η επέμβαση αυτή μπορεί να αποτρέψει τη χρήση των ακουστικών.

Παρά ταύτα, δεν βοηθάει το νευροαισθητήριο στοιχείο της βαρηκοΐας και στην καλύτερη των περιπτώσεων μπορεί να κλείσει το κενό αέρινης-οστέϊνης αγωγής του ήχου, όπως καταγράφεται τούτο στο ακοογράφημα.  Είναι πολύτιμη η  εφαρμογή κοχλιακού εμφυτεύματος στο αυτί με σοβαρή κοχλιακή ωτοσκλήρυνση και βαριά νευραισθητήρια βαρηκοΐα. Παρά τούτο πρέπει να δίδεται μεγίστη προσοχή κατά την κοχλιακή εμφύτευση σε ασθενείς με σοβαρή απομετάλλωση της κοχλιακής ωτικής κάψας,  (Aoki    et al, 2007).

ΜΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗ  ΘΕΡΑΠΕΙΑ

Η αποδεκτή φαρμακευτική θεραπεία της ωτοσκλήρυνσης, εδώ και σαράντα χρόνια, εξακολουθεί να είναι η χορήγηση φθοριούχου νατρίου σε συνδυασμό με ανθρακικό ασβέστιο, που σήμερα συνδυάζονται και με βιταμίνη Κ2, βιταμίνη D3 και μαγνήσιο [Florigkel].  Το σκεπτικό της φαρμακευτικής θεραπείας της ωτοσκλήρυνσης ή ωτοσπογγίωσης είναι η καθυστέρηση και τελικά η διακοπή της φάσης της απορρόφησης του οστού  (Uppal  S,et al, 2010).

Η ΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΦΘΟΡΙΟΥ: Το  φθόριο περιορίζει την οστεοκλαστική επαναρρόφηση και αυξάνει τον οστεοβλαστικό σχηματισμό του οστού. Οι  Cause  και  Chevance, το 1973, δήλωσαν επιπρόσθετα ότι στην ωτοσκλήρυνση υπάρχει μια αντιενζυματική δράση στα πρωτεολυτικά ένζυμα, τα οποία είναι κυτταροτοξικά στον κοχλία και προκαλούν νευραισθητήριο βαρηκοΐα. Ο  Petrovic  και  o Shambauch  (1966) έφεραν εις πέρας πειστικά πειράματα και επέδειξαν ότι τα επίπεδα του ενζύμου της όξινης φαινυλφωσφατάσης αυξάνουν εξαιτίας της οστεοκλαστικής οστικής απορρόφησης, η οποία είναι υψηλή στο ανώριμο ωτοσκληρυντικό οστούν.

Τα αυξημένα αυτά επίπεδα της όξινης φαινυλφωσφατάσης περιορίζονται πολύ, μετά από μακρόχρονη χορήγηση φθοριούχου νατρίου σε άτομα που πάσχουν από ωτοσκλήρυνση. Η πρόσληψη ραδιενεργού ασβεστίου είναι ένα μέτρο υπολογισμού του νεοσχηματισθέντος οστού, δεδομένου ότι το ωτοσκληρυντικό οστούν δείχνει μια μεγαλύτερη πρόσληψη ασβεστίου σε σύγκριση προς το φυσιολογικό. Όταν όμως η βλάβη είναι ανώριμη, όπως π.χ. στην ενεργό ωτοσκλήρυνση, η πρόσληψη είναι πολύ μεγαλύτερη, σε σύγκριση με την περίπτωση που υπάρχει μια αδρανής ωτοσκληρυντική εστία ή ώριμη ωτοσκλήρυνση. Μετά από μακροχρόνια λήψη φθοριούχου νατρίου, η πρόσληψη ασβεστίου πίπτει απότομα, επιδεικνύοντας ωρίμανση της εστίας.

Η θεραπεία της ωτοσκλήρυνσης με φθοριούχο νάτριο περιορίζει την ενζυματική δραστηριότητα της ωτοσκληρυντικής εστίας και έχει αξία η χορήγησή του στην πρόληψη της νευραισθητήριας βαρηκοΐας.

Σύμφωνα με την παρατήρηση των  Causse et al  (1989), οι ωτοσκληρυντικοί ασθενείς με προεγχειρητική προϊούσα νευραισθητήριο βαρηκοΐα, που δεν είχαν πάρει φθοριούχο νάτριο, είχαν πρωτεολυτικά ένζυμα στην περίλεμφο, σε υψηλή αναλογία των περιπτώσεων, αλλά όμοιοι ασθενείς που έκαναν θεραπεία με φθοριούχο νάτριο σπανίως επέδειξαν τοιαύτα ένζυμα σε δείγματα της περιλέμφου που αφαιρέθηκε μετά από αναβολεκτομή.

H βιταμίνη D3 είναι απαραίτητη γιατί διευκολύνει την απορρόφηση του ασβεστίου και του φωσφόρου από το έντερο και επιπλέον υπάρχει σήμερα πανδημία έλλειψης βιταμίνης D3 σε όλους τους πληθυσμούς, διεθνώς.

Η βιταμίνη Κ2 είναι απαραίτητη διότι συνδέει το ασβέστιο με την οστεοκαλσίνη, η οποία το μεταφέρει στους οστεοβλάστες, ευνοώντας την οστική αναμετάλλωση.

Το μαγνήσιο είναι απαραίτητο διότι συμμετέχει καταλυτικά τόσο στο μεταβολισμό της βιταμίνης D3 στους νεφρούς, όσο και διότι συμμετέχει στην ομοιοστασία ασβεστίου-μαγνησίου.

ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΦΘΟΡΙΟΥΧΟ ΝΑΤΡΙΟ (Shambauch G.E.  Jr. 1978)

Το φθοριούχο νάτριο χορηγείται από το 1965, στην προσπάθεια καθυστέρησης ή ανακοπής της εγκατάστασης νευραισθητήριας βαρηκοΐας σε ασθενείς με ωτοσκλήρυνση του αναβολέα ή μετά από αναβολεκτομή, καθώς επίσης και σε ασθενείς με καθαρή κοχλιακή ωτοσκλήρυνση.

Η εκτεταμένη κλινική εμπειρία σε χιλιάδες ασθενών που πήραν αυτή τη θεραπεία επέδειξε την αξία του φθοριούχου νατρίου στο να ανακόπτει μια προϊούσα νευραισθητήρια βαρηκοΐα ή και σε πολλές περιπτώσεις, να τη βελτιώνει. Για μακρό χρονικό διάστημα υπήρξαν εκείνοι που αμφισβήτησαν αυτή τη θεραπεία, στηριζόμενοι στο γεγονός ότι δεν είχε αποδειχτεί η αξία της θεραπείας με διπλά τυφλά πειράματα. Παρά τούτο, αρκετοί ερευνητές επιβεβαίωσαν τα θετικά αποτελέσματα της θεραπείας σε μικρές ομάδες, με διπλά τυφλά πειράματα.

Η θεραπεία με φθοριούχο νάτριο ενδείκνυται στις κάτωθι ομάδες ασθενών:

1. Ασθενείς με επιβεβαιωμένη χειρουργικά ωτοσκλήρυνση,  η οποία έχει δείξει προϊούσα νευραισθητήριο βαρηκοΐα, που είναι δυσανάλογη προς την ηλικία του ασθενούς.
2. Ασθενείς με καθαρή νευραισθητήρια βαρηκοΐα , των οποίων το οικογενειακό ιστορικό, η ηλικία έναρξης της βαρηκοΐας, τα ακοομετρικά ευρήματα και η καλή ακουστική ευκρίνεια παρέχουν ενδείξεις πιθανής κοχλιακής ωτοσκλήρυνσης.
3. Ασθενείς, στους οποίους έχουν εντοπιστεί ωτοσκληρυντικές εστίες  στις αξονικές και μαγνητικές τομογραφίες, ή επιδεικνύονται εμφανείς αλλαγές στον κοχλία.
4. Ασθενείς με θετικό το σημείο του  Schwartze.
5. Προεγχειρητικά, σε ωτοσκληρυντικούς ασθενείς:  Όταν ένας ασθενής έχει μια ωτοσκληρυντική εστία, η οποία δεικνύει μια δραστηριότητα, όπως τούτο μαρτυρείται από την παρουσία ενός θετικού σημείου του  Schwartze, την προϊούσα νευραισθητήριο βαρηκοΐα, που ελέγχεται με ακοομετρικά μέσα σε μια περίοδο 12 μηνών ή υπάρχουν ακτινογραφικές πολυτομογραφικές ενδείξεις μιας απομεταλλομένης εστίας στην κοχλιακή κάψα.

Ο  Shambauch  και ο  Causse    εξέφρασαν τη γνώμη ότι, αν χορηγηθεί φθοριούχο νάτριο στις παραπάνω περιπτώσεις θα προκληθεί περιορισμός της αγγείωσης και του  ανασχηματισμού ( remodelling)  της ωτοσκληρυντικής εστίας. Γενικά, οι ασθενείς με ωτοσκλήρυνση παρακολουθούνται ακοομετρικά επί ένα ή δυο έτη, πριν να εφαρμοστεί η αναβολεκτομή. Αν υπάρχει πρόοδος του κοχλιακού στοιχείου της βαρηκοΐας, το φθοριούχο νάτριο χορηγείται πριν από την εγχείρηση.

Γενικά, οι ασθενείς με ωτοσκλήρυνση παρακολουθούνται ακοομετρικά επί ένα ή δυο έτη, πριν να εφαρμοστεί η αναβολεκτομή. Αν υπάρχει πρόοδος του κοχλιακού στοιχείου της βαρηκοΐας, το φθοριούχο νάτριο χορηγείται πριν από την εγχείρηση.

6. Μετεγχειρητική χορήγηση φθοριούχου νατρίου:  Αν κατά τη διάρκεια της εγχείρησης της αναβολεκτομής εντοπιστεί ενεργός ωτοσκληρυντική εστία, το φθοριούχο νάτριο χορηγείται επί δυο συνεχή έτη ή περισσότερο.
7. Στα αρχικά στάδια της ωτοσκλήρυνσης.  Aν κάποιος πάρει φθοριούχο νάτριο με ανθρακικό ασβέστιο , 2 κάψουλες ημερησίως, υπάρχει μεγάλη πιθανότητα, όχι μόνο να καθηλώσει την εξέλιξη της νόσου, αλλά και να την αναστρέψει. Οι  γράφοντες έχουν πολλά παραδείγματα επιτυχούς αποκατάστασης της ακουστικής απώλειας σε ασθενείς με αρχομένη ωτοσκλήρυνση.

Η αποτελεσματικότητα του φθοριούχου νατρίου είχε αμφισβητηθεί στο παρελθόν εκ του γεγονότος ότι δεν είχαν γίνει διπλές τυφλές μελέτες που να επιβεβαιώνουν όσα είχαν αναφέρει οι ερευνητές, επί χιλιάδων ασθενών και επιπλέον δεν είχαν γίνει έρευνες των σχέσων της ωτοσκλήρυνσης, της βιταμίνης D3, βιταμίνης Κ2 και του μαγνησίου.

Την τελευταία δεκαετία συνεχώς ανακοινώνονται εργασίες, διπλές τυφλές, που επιβεβαιώνουν την αποτελεσματικότητα του φθοριούχου νατρίου, ως συμπληρώματος διατροφής στην επιτυχή αντιμετώπιση της ωτοσκλήρυνσης. Έτσι, λοιπόν, ο  Colletti  και  Fiorino  (1991) αξιολόγησαν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με  NaF, τροποποιώντας τη φυσιολογική πορεία της υποκλινικής ωτοσκλήρυνσης, όπως καταμετρήθηκε με το αντανακλαστικό του αναβολέα. Η μελέτη διεξήχθη σε 128 συγγενείς των ασθενών, που έπασχαν από χειρουργικά επιβεβαιωμένη ωτοσκλήρυνση της βάσης του αναβολέα. Η διάγνωση της ωτοσκλήρυνσης έγινε επί τη βάσει της παρουσίας του αποτελέσματος  on  και  off.

Μια ομάδα ατόμων θεραπεύτηκε με  NaF  σε δόσεις που κυμάνθηκαν από 6-16mg ημερησίως, ανάλογα με την ηλικία. Η θεραπεία διήρκεσε 2 έτη. Τα άτομα μιας δεύτερης ομάδας χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες. Έγιναν αξιολογήσεις της μορφολογίας του αντανακλαστικού του αναβολέα το 1ο, 2ο  και 5ο  έτος μετά την έναρξη της θεραπείας.

Η έρευνα επέδειξε ότι το  NaF  έχει ένα σταθεροποιητικό αποτέλεσμα επί της ωτοσκλήρυνσης. Το φάρμακο αυτό, πράγματι, ανακόπτει την εξέλιξη της πορείας της νόσου στο περισσότερο από το 60% των ασθενών μετά από δύο έτη παρακολούθησης και σε περισσότερο από το 50% στον πέμπτο  χρόνο μετά τη διακοπή της θεραπείας. Υποδείχτηκε ένα πρόγραμμα δευτερογενούς πρόληψης της ωτοσκλήρυνσης με χορήγηση  NaF .

ΑΝΤΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΦΘΟΡΙΟΥΧΟ ΝΑΤΡΙΟ

Το φθοριούχο νάτριο με ανθρακικό ασβέστιο, βιταμίνη D3, βιταμίνη Κ2 και μαγνήσιο (Florigkel)  χορηγείται ασφαλώς, σήμερα, ως συμπλήρωμα διατροφής, στην προσπάθεια των ΩΡΛ να ανακόψουν τη νευραισθητήριο βαρηκοΐα, σε ασθενείς με ωτοσκλήρυνση του αναβολέα ή μετά από αναβολεκτομή ή αναβολοτομή, καθώς και σε ασθενείς με καθαρή κοχλιακή ωτοσκλήρυνση ή αρχόμενη ωτοσκλήρυνση.

Με καλλιέργειες ιστών επιδείχτηκε η παρουσία του φθοριούχου νατρίου στα οστά. Σε μελέτες με ραδιενεργό στρόντιο επιδείχτηκε η αξία του φθορίου στην προαγωγή της ωρίμανσης της ωτοσπογγιωτικής εστίας (Linthicum F.H.,  Jr  1991).

Παρά το γεγονός ότι δεν υπάρχει λόγος δισταγμού συνταγογράφησης αυτού του χρήσιμου, αποτελεσματικού και ασφαλούς συμπληρώματος διατροφής, που στοχεύει στην προαγωγή της ωρίμανσης των ωτοσπογγιωτικών βλαβών και έτσι επιβραδύνει ή ανακόπτει την εξέλιξη της νευραισθητήριας βαρηκοΐας, εν τούτοις η χορήγησή του συνοδεύεται από τις εξής αντενδείξεις:

– Ασθενείς με χρόνια νεφρίτιδα και κατακράτηση νατρίου.

– Ασθενείς με χρόνια ρευματοειδή αρθρίτιδα που μπορεί να αισθανθούν πόνους στις αρθρώσεις κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι οποίοι υποχωρούν μετά τη διακοπή της χορήγησης.

– Οι έγκυες και οι γαλουχούσες γυναίκες.

– Παιδιά πριν από την τελική διαμόρφωση του σκελετού τους.

– Τα αλλεργικά άτομα στο φθόριο, το οποίο μπορεί να τους προκαλέσει κνησμό.

ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΑΙ ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΤΟΥ ΦΘΟΡΙΟΥΧΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ

Η μεγαλύτερη δυνατή δόση και διάρκεια θεραπείας με το φθοριούχο νάτριο έχει καθοριστεί μετά από 40 χρόνια χορήγησής του σε όλο τον κόσμο, που χορηγείται  ως συμπλήρωμα διατροφής.

Η μέγιστη δόση του Florigkel   επιτυγχάνεται παίρνοντας 3 κάψουλες την ημέρα κατά τη διάρκεια του γεύματος, ενώ έχουν χορηγηθεί και 9 κάψουλες ημερησίως, δηλαδή συνολικά 75mg φθορίου ημερησίως. Η κλινική εμπειρία, όμως, έδειξε ότι και 2 κάψουλες ημερησίως, ήτοι 50mg, επί δύο συνεχή έτη, είναι εξίσου αποτελεσματικές με τις μεγάλες δόσεις.

Επειδή ο ανασχηματισμός του οστού είναι πλέον ενεργός κατά τη διάρκεια της παιδικής ηλικίας και την εφηβεία, το αποτέλεσμα της θεραπείας με φθοριούχο νάτριο θα πρέπει να είναι καλύτερο σ’ αυτές τις ηλικίες, παρά στα μεγάλης ηλικίας άτομα. Βάσει αυτού, κάτω από την ηλικία των 16 ετών μπορεί να χορηγηθεί μια κάψουλα Florigkel  τρεις  ορές την ημέρα, με ημερήσια δόση 25mg φθορίου.

Κατά τη διάρκεια του τελευταίου ημίσεως της εγκυμοσύνης, μπορεί να χορηγηθεί μια ακόμη μικρότερη δόση, μιας κάψουλας Florigkel  ερησίως, ήτοι 8.3mg φθοριούχου νατρίου. Έτσι καθυστερεί η εξάπλωση της ωτοσκληρυντικής εστίας της μητέρας και βελτιώνεται η αντίσταση των δοντιών του παιδιού (Shambauch and Glasscock, III, 1980).

Μετά από δύο έτη θεραπείας, επανεκτιμάται η κατάσταση του ασθενούς με τις καθιερωμένες δοκιμασίες της ακοής, την επισκόπηση του σημείου του Shwartze, την κατάσταση των εμβοών ή των διαταραχών της ισορροπίας και με αξονική, ή και με μαγνητική, τομογραφία. Αν η κατάσταση έχει σταθεροποιηθεί ή βελτιωθεί, θα πρέπει να χορηγείται μια κάψουλα Florigkel  ημερησίως, ως δόση συντήρησης, για το υπόλοιπο της ζωής του ασθενούς.

Έχει βρεθεί ότι σταματώντας το φθοριούχο νάτριο, συχνά επαναδραστηριοποιείται η  ωτοσπογγιωτική  εστία μετά από δύο έως τρία έτη.

Θα πρέπει να γίνει αναφορά μιας μελέτης που αφορούσε στην απορρόφηση διάφορων παρασκευασμάτων φθορίου από το έντερο (Deka  και συν, 1978), όπως κάψουλα ζελατίνης ή υγρό φθοριούχο νάτριο, τα οποία έχουν μεν καλύτερη απορρόφηση, αλλά προκαλούν σοβαρή γαστρική δυσφορία στα περισσότερα άτομα.

Τα δισκία φθοριούχου νατρίου εντερικού καλύμματος (enteric coated) απορροφώνται ασταθώς και συχνά πολύ άσχημα. Ο συνδυασμός ανθρακικού ασβεστίου, φθοριούχου νατρίου βιταμίνης D3, βιταμίνης Κ2 και μαγνησίου  είναι καλά ανεκτός και πρακτικά απορροφάται με ενιαίο τρόπο καλώς.

Συμπερασματικά, η λήψη μετρίων δόσεων φθοριούχου νατρίου είναι η μόνη γνωστή μη χειρουργική θεραπεία της ωτοσκλήρυνσης ή  ωτοσκλήρωσης ή  ωτοσπογγίωσης.  Η θεραπεία αυτή είναι αποτελεσματική και ασφαλής, γιατί προάγει την αδρανοποίηση και την επαναβελτίωση μιας ενεργά επεκτεινόμενης εστίας  ωτοσπογγίωσης  (Bretlau et al, 1985) και ανακόπτει τη διαδικασία εξέλιξης μέσα σε διάστημα 2 ετών θεραπείας (Colletti and Forino, 1991).

ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΤΗΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΤΟΥ ΦΘΟΡΙΟΥΧΟΥ ΝΑΤΡΙΟΥ

Θα πρέπει να λαμβάνεται μια ακτινογραφία κατά την έναρξη και μετά από δύο έτη από τη θεραπεία, για την έγκαιρη ένδειξη της σκελετικής φθορίωσης που εμφανίζεται με πάχυνση των δοκίδων. Όταν διακόπτεται το φθόριο, αυτή η πρώιμη φθορίωση μπορεί να επιστρέψει στο φυσιολογικό. Η φθορίωση είναι ακίνδυνη κατάσταση, χωρίς συμπτώματα και στην πραγματικότητα είναι επωφελής στις γυναίκες που πέρασαν την εμμηνόπαυση και τείνουν να υποστούν καθίζηση της σπονδυλικής τους στήλης, συνεπεία οστεοπόρωσης.

H  πιο συνηθισμένη παρενέργεια του Florigkel είναι επακόλουθο της υπερπαραγωγής υδροχλωρικού οξέος στο στόμαχο. Οι ασθενείς με έλκος του στομάχου και του δωδεκαδακτύλου θα πρέπει να το παίρνουν προσεκτικά, διότι σπανίως μπορεί να αναζωπυρωθούν τα συμπτώματα, οπότε πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία.

Συνιστάται στους ασθενείς του να ανοίγουν την κάψουλα του Florigkel και να την αδειάζουν και να την αναμειγνύουν   σε μισή μπανάνα ή μισό μήλο, το οποίο το έχουν  πολτοποιήσει. Με αυτό τον τρόπο, αν κανείς παίρνει το περιεχόμενο της κάψουλας με γεμάτο στομάχι, ανέχεται συνήθως το φθοριούχο νάτριο και δεν διακόπτει τη θεραπεία του. Δεν έχει αναφερθεί ποτέ ότι δημιουργήθηκε κάποια μόνιμη βλάβη σε ασθενείς που ακολούθησαν θεραπεία με φθοριούχο νάτριο. Εξάλλου , στα ηλικιωμένα άτομα το φθοριούχο νάτριο ασκεί και ένα ευεργετικό αποτέλεσμα, καθώς περιορίζει τη συχνότητα της οστεοπόρωσης και την εκδήλωση καταγμάτων.

ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΑ ΤΗΣ ΜΗ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΗΣ ΘΕΡΑΠΕΙΑΣ ΜΕ ΦΘΟΡΙΟΥΧΟ ΝΑΤΡΙΟ

H σύγχρονη έρευνα που έγινε για την αποτελεσματικότητα του φθοριούχου νατρίου στην κοχλιακή ωτοσκλήρυνση έγινε το 2001 από τους Derks και συν. Οι παραπάνω ερεύνησαν την εξέλιξη της νευραισθητήριας βαρηκοΐας (ΝAIB) σε ασθενείς με κοχλιακή ωτοσκλήρυνση. Συνέκριναν 19 ασθενείς που έπαιρναν φθοριούχο νάτριο επί 1-5 έτη και 22 μάρτυρες που δεν έπαιρναν φθοριούχο νάτριο. Οι αξονικές τομογραφίες (CT) οκτώ ασθενών αξιολογήθηκαν και μετά τη θεραπεία με φθοριούχο νάτριο.  Η θεραπεία με φθοριούχο νάτριο  ανέκοψε την εξέλιξη της ΝAIB στις χαμηλές (250, 500 και 1.000Ηz) (p<0,001) και στις υψηλές συχνότητες (2 και 4Hz) (p=0,008), όπως φάνηκε στα ακοογράμματα. Φαίνεται να είναι πιο αποτελεσματική η θεραπεία για τις υψηλότερες συχνότητες, στις περιπτώσεις με αρχόμενη ΝAIB της τάξεως των <50dΒ. Η τετράχρονη θεραπεία με φθόριο δεν φαίνεται να είναι υπέρτερη της πιο βραχύχρονης θεραπείας (1-2 ετών).

Σε έξι ασθενείς που παρακολουθήθηκαν μετά τη διακοπή του φθοριούχου νατρίου, υπήρξε ελάχιστη επιδείνωση της ΝAIB. Δεν υπήρξε καθαρή συσχέτιση μεταξύ του μεγέθους του σημείου των ωτοσπογγιωτικών  βλαβών στην αξονική τομογραφία  και της σοβαρότητας της ΝΑΙΒ. Η μετά παρακολούθηση των ασθενών με CT δεν έδωσε αξιόπιστη πληροφορία, που να αφορούσε στην αποτελεσματικότητα της θεραπείας, αλλά μόνον ο ακοομετρικός έλεγχος. Eξάλλου, ο Bretlau και οι συν (1985) επέδειξαν με διπλή τυφλή μελέτη ότι το φθοριούχο νάτριο μπορεί να αλλάξει τις  ωτοσπογγιωτικές,  ενεργές βλάβες προς πυκνότερες ωτοσκληρυντικές βλάβες. Υποστήριξαν μάλιστα την άποψη ότι ο πραγματικός μηχανισμός της κοχλιακής απώλειας της ακοής είναι τα τοξικά ένζυμα που παράγονται από τα ιστιοκύτταρα (histiocytes) στις περιφερικές  ωτοσπογγιωτικές  μικροεστίες και μπορεί το φθοριούχο νάτριο να ασκεί κάποιο αποτέλεσμα επ’ αυτών.

Ο Forquer και οι συν (1986) βρήκαν ότι η θεραπεία με φθοριούχο νάτριο ήταν επιτυχής στο 79% των ασθενών που έχαναν την ακοή τους με ρυθμό 5dB ή περισσότερο κατ’ έτος, σε μία ή περισσότερες συχνότητες της ομιλίας. Ανακάλυψαν ότι οι ασθενείς που παρουσίαζαν ταχύτερους ρυθμούς απώλειας ακοής ανταποκρινόντουσαν ευνοϊκότερα στη θεραπεία του φθοριούχου νατρίου. Τούτο είναι δηλωτικό ότι οι ασθενείς με τις πιο ενεργές ωτοσπογγειωτικές διαδικασίες θα ωφεληθούν περισσότερο από τη θεραπεία.

Ο Colletti και ο Fiorino (1987) επέδειξαν ότι η θεραπεία με φθοριούχο νάτριο μετά από 2 έτη θεραπείας, μπορεί να βελτιώσει το αντανακλαστικό του αναβολέα στο 91,5% των θεραπευθέντων ασθενών, γεγονός που σημαίνει ότι το φθοριούχο νάτριο σταθεροποιεί τη διαδικασία της εξέλιξης της νόσου.

Εξάλλου, οι ίδιοι ερευνητές, αξιολογώντας τη βελτίωση του αντανακλαστικού του αναβολέα σε συγγενείς ασθενών με ωτοσκλήρυνση του αναβολέα που έλαβαν επί δύο χρόνια φθοριούχο νάτριο, βρήκαν ότι υπήρξε επί των ασθενών με πρόωρη ωτοσκλήρυνση σταθεροποιητικό αποτέλεσμα. Στην πραγματικότητα, το φθοριούχο νάτριο ανέκοψε τη διαδικασία της νόσου στο περισσότερο από το 60% των αρρώστων, οι οποίοι παρακολουθήθηκαν επί δύο συνεχή έτη μετά τη θεραπεία και στο περισσότερο από το 50% των αρρώστων σε περίοδο 5 ετών μετά τη θεραπεία. Έτσι, μπορεί να εφαρμοστεί κάποιο πρόγραμμα δευτεροπαθούς πρόληψης της ωτοσκλήρυνσης, χορηγώντας φθοριούχο νάτριο (Colletti and Fiorino, 1991).

Ο Brookes (1985) ανακοίνωσε  27 περιπτώσεις ασθενών με αμφοτερόπλευρη κώφωση μέσα σε μια περίοδο 3 ετών, που είχαν έλλειψη βιταμίνης D. Η έλλειψη και η ανεπάρκεια της βιταμίνης D θα πρέπει να περιλαμβάνεται στη διαφορική διάγνωση   στις ανεξήγητες περιπτώσεις ανεξήγητης αμφοτερόπλευρης κοχλιακής κώφωσης μερικών περιπτώσεων ωτοσκλήρυνσης, πρεσβυακοΐας και της κώφωσης που σχετίζεται με χρονία νεφρική ανεπάρκεια. Η θεραπεία με βιταμίνη D3  θα μπορούσε να προλάβει την προοδευτική βαρηκοΐα, που θα μπορούσε να ήταν μερικώς αναστρέψιμη και να προλάβει την κλινική οστεομαλακία με πλέον γενικευμένα σκελετικά συμπτώματα.

Μετρώντας τα επίπεδα της  25 υδροξυ βιταμίνης D3 [25-(OH)D3] , που είναι ο κύριος μεταβολίτης της βιταμίνης D3  o Brookes (1985)  βρήκε ότι σε ένα ποσοστό 21.7% ασθενών με  κοχλιακή ωτοσκλήρυνση  υπάρχουν χαμηλά επίπεδα της βιταμίνης D3.  Tα φυσιολογικά  επίπεδα της    25(OH)D3  στο αίμα, σύμφωνα με τις σημερινές απόψεις είναι τα >30ng/ml  [  Hackman KL,  et al, 2010] έως 100ng/ml.  Tα ιδανικά ή επιθυμητά επίπεδα της 25 (ΟΗ)D3 είναι 50-70 ng/ml

Τα επίπεδα της 25(OH)D στον ορό, κάτω των  30 ng/ml,  θεωρoύνται  ως δείκτης ανεπάρκειας της βιταμίνης D. Επίπεδα 25(OH)D  πάνω από 30 ng/ml  αντιστοιχούν σε ένα όριο, στο οποίο δεν περιορίζονται   τα επίπεδα της παραθορμόνης των παραθυρεοειδών αδένων, μετά από συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 [Okazaki R  ,  et al, 2011]  .

H  καθημερινές ανάγκες σε  βιταμίνη  D3  τους χειμερινούς μήνες φτάνουν στους ενηλίκους τις  3000-  5000  IU.

Δοσολογία βιταμίνης  D3 σε ασθενείς με ωτοσκληρυνση

Οι ασθενείς με ωτοσκλήρυνση κατά κανόνα διαγιγνώσκονται ότι πάσχουν από ωτοσκλήρυνση μετά το 18ο  έτος της ηλικίας τους. Σπανίως μπορεί να ξεκινήσει η ωτοσκλήρυνση και από το 15ο  έτος της ζωής.

Οι ασθενείς με ωτοσκλήρυνση πρέπει να μετρούν τα επίπεδα των συγκεντρώσεων του κύριου μεταβολίτη της βιταμίνης D3, της 25 υδροξυβιταμίνης D3 κάθε 6 μήνες (Οκτώβριο και Μάρτιο). Αν υπάρχει έλλειψη βιταμίνης D3 ή ανεπάρκεια ο ασθενής χρειάζεται 4000ΙU βιταμίνης D3 ημερησίως.

Το Florigkel περιέχει ανά κάψουλα 1000IU βιταμίνης D3. Συνεπώς ο ασθενής που πρέπει να παίρνει 2 κάψουλες Florigkel ημερησίως προσλαμβάνει συνολικά ημερησίως 2000IU βιταμίνης D3. Επειδή αυτή η ποσότητα δεν καλύπτει τις ημερήσιες ανάγκες του ασθενούς σε βιταμίνη D3, μπορεί να χορηγηθούν επιπλέον, καθημερινά 2 σταγόνες (2000IU)  D3-Gkelin, μετά το κύριο γεύμα. Με τη δοσολογία αυτή συνήθως εξασφαλίζοντα επίπεδα συγκεντρώσεων της  25-υδροξυβιταμίνης  D3  στον ορό >30ng/ml [75nMol/L]. Η διάρκεια χορήγησης του  Florigkel καθορίζεται από τον ωτορινολαρυγγολόγο.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

Aoki M,  Ando K,  Yamada N,  Murai M,  Aoki K,  Mizuta K,  Ito Y.  [Controversial points in cochlear implantation for patients with cochlear otosclerosis.  Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho.  2007 Dec;110(12):752-7.

Bel Hadj Ali I,  Thys M,  Beltaief N,  Schrauwen I,  Hilgert N,  Vanderstraeten K,  Dieltjens N,  Mnif E,Hachicha S,  Besbes G,  Ben Arab S,  Van Camp G.  A new locus for otosclerosis, OTSC8, maps to the pericentromeric region of chromosome 9.  Hum Genet.  2008 Apr;123(3):267-72.

Bretlau P et al. Otospongiosis and sodium fluoride. A blinde experimental and clinical evaluation of the effect of sodium fluoride treatment of patients with otospongiosis.  Ann Otol Rhinol Laryngol1985; 94(2Pt1):103-7.

Brookes GB.Vitamin D deficiency and deafness: 1984 update.  Am J Otol.  1985 Jan;6(1):102-7.

Brookes GB.Vitamin D deficiency and otosclerosis.  Otolaryngol Head Neck Surg.  1985 Jun;93(3):313-21.

Causse J and Chevance LG.  Bases biologique d’ un traitement fluore de l’ otospongiose. Ann Otol Chir Cervicofac 1973; 90:139.

Causse JR et al. Etiology of otospongiotic sensorineural losses. American hournal of Otology 1998; 10(2):99-107.

Causse JR, Causse JB, Uriel J, Berges J, Shambaugh GE Jr, Bretlau P. Sodium fluoride therapy. Am J Otol 1993 Sep; 14(5):482-90.

Cody D TR and Baker HL. Otosclerosis: vestibular symptoms and sensorineural hearing loss.Ann Otol Rhin and Laryng 1978; 87:778.

Colletti V, Fiorino Fg. Effect of sodium fluoride on early stages of otosclerosis. Am J Otol 1991; 12(3):195-8.

Colletti V, Fiorino FG.  Stapedius reflex in the monitoring of NaF treatment of subclinical otosclerosis. Acta Otolaryngol 1987 Nov-Dec; 104(5-6):447-53.

Deka RC, Kacker SK and Shambauch GE Jr. Intestinal absorbtion of fluoride preparationhs. Laryngoscope 1978; 88:1918.

Derks W, De Groot Ja, Raymakers JA, Veldman JE.  Fluoride therapy for cochlear otosclerosis? an audiometric and computerized tomography evaluation. Acta Otolaryngol 2001; 121(2):174-7.

Forquer BD, Linthicum FH, Bennett C.Sodium fluoride: effectiveness of treatment for cochlear otosclerosis. Am J Otol 1986 Mar; 7(2):121-5.

Hackman KL,  Gagnon C,  Briscoe RK,  Lam S,  Anpalahan M,  Ebeling PR. Efficacy and safety of oral continuous low-dose versus short-term high-dose vitamin D: a prospective randomised trial conducted in a clinical setting.Med  J Aust.  2010 Jun 21;192(12):686-9.

Kacker SK and Shambauch GE Jr. Effects of fluoride on alpha-chymotrypsin. Arch Otol 1980; 106:260.

Linthicum FH Jr, Forquer BD.Sodium fluoride as a treatment for otosclerotic hearing loss. Am J Otol 1985 Jan; 6(1):35-7.

Linthicum FH Jr. Histopathology of otosclerosis, Otolaryngologic clinics of North America, 1993; 26(3):335-52.

Michael Crompton, Barbara A Cadge, Joanna L Ziff, Andrew J Mowat, Robert Nash, Jeremy A Lavy, Harry R F Powell, Christopher P Aldren, Shakeel R Saeed, Sally J Dawson. The Epidemiology of Otosclerosis in a British Cohort Otol Neurotol. 2019 Jan;40(1):22-30.

Niedermeyer HP,  Arnold W. Otosclerosis and measles virus – association or causation?  ORL J Otorhinolaryngol Relat Spec.  2008;70(1):63-9; discussion 69-70.

Okazaki R,  Sugimoto T,  Kaji H,  Fujii Y,  Shiraki M,  Inoue D,  Endo I,  Okano T,  Hirota T,  Kurahashi I,Matsumoto T. Vitamin D insufficiency defined by serum 25-hydroxyvitamin D and parathyroid hormone before and after oral vitamin D₃ load in Japanese subjects.J Bone Miner Metab.  2011 Jan;29(1):103-10.

Petrovic A and Shambaugh GE Jr. Promotion of bone calcification by sodium fluoride. Arch Otolaryngol 1966 b; 83:12.

Petrovic A, and Shambauch GE Jr. Promotion of bone calcification by sodium fluoride. Arch Otol 1966; 83:162

Piesold JU,  Al-Nawas B,  Grötz KA.  Osteonecrosis of the jaws by long term therapy with bisphosphonates.  Mund Kiefer Gesichtschir.  2006 Sep;10(5):287-300.

Salomone R,  Riskalla PE,  Vicente Ade O,  Boccalini MC,  Chaves AG,  Lopes R,  Felin Filho GB.  Pediatric otosclerosis: case report and literature review.  Rev Bras Otorrinolaringol (Engl Ed).  2008 Mar-Apr;74(2):303-6.

Sellari-Franceschini S, Ravecca F, De Vito A, Berrettini S. Progressive sensorineural hearing loss in cochlear otosclerosis.  Acta Otorhinolaryngol Ital. 1998; 18(4 Suppl 59):59-65.

Shambauch GE Jr and Causse JJ. Ten years experience with fluoride in otosclerotic (otospongiotic) patients. Ann Otol Rhin and Laryng 1974; 83:635.

Shambauch GE Jr and Glasscock III ME. Diagnosis, surgery, therapy of otospongiosis (otosclerosis) In Surgery of the Ear. WB Saunders Co, 1980.

Shambauch GE Jr and Scott A. Sodium fluoride for arrest of otosclerosis. Arch Otol 1964; 80:263.

Shambauch GE Jr. Sensorineural deafness due to cochlear otospongiosis : pathogenesis, clinical diagnosis and therapy. Otolaryng Clin N Amer 1978; 2:135.

Shambauch GE, Glasscock ME. Surgery of the ear p. 474, N.B. Sounders Co Philodelphia, 1980.

Shambaugh GE Jr. How and when to prescribe sodium fluoride.  Am J Otol. 1989 Mar; 10(2):146-7.

Uppal S,  Bajaj Y,  Coatesworth AP. Otosclerosis 2: the medical management of otosclerosis.  Int J Clin Pract.  2010 Jan;64(2):256-65.

Vance MA. Osteonecrosis of the jaw and bisphosphonates: A comparison with white phosphorus, radium, and osteopetrosis.  Clin Toxicol (Phila).  2007 Aug 30;:1-10

Vartiainen E, Vartiainen J. Effect of drinking water fluoridation on the prevalence of otosclerosis. Journal of Laryngology and Otology 1997; 111(1):20-2.

Vartiainen E, Vartiainen J. The influence of fluoridation of drinking water or the long-term hearing results of stapedectomy. Clinical Otolaryngology and Applied Sciences 1997 Feb; 22(1):34-6.

Wiet RJ, Raslan W and Shambaugh GE Jr. Otosclerosis 1981 to 1985. Our four-year review and current perspective. American journal of Otology  1986; 7(3):221-8.

Αηδόνης, Α.Ι.:  Ωτοχειρουργική, Χειρουργική του μέσου ωτός και μαστοειδούς,. ‘‘Μαίανδρος’’ Θεσσαλονίκη, 1988.

Γκέλης Ν.Δ., Κώτσης Γ., Γεωργόπουλος Σ. Οι πρωτοπόροι στην Ιστορία της Ωτοσκλήρυνσης. Εκδ. ΄΄ΒΕΛΛΕΡΟΦΟΝΤΗΣ΄΄, ΚΟΡΙΝΘΟΣ, 2007

Δανιηλίδης Ι.:  Κλινική Ωτορινολαρυγγολογία και  Xειρουργικής Κεφαλής και Τραχήλου.StudioPress, Θεσσαλονίκη, 2002

Χελιδόνης, Εμμανουήλ:  Σύγχρονη Ωτορινολαρυγγολογία. Εκδόσεις Πασχαλίδης, 2002