Η προεεκλαμψία είναι ένα πολυοργανικό σύνδρομο της εγκυμοσύνης [1] που χαρακτηρίζεται από υπέρταση, πρωτεϊνουρία, και ή δυλειτουργία οργάνων. Αποτελεί επιπλοκή του 2%-5% όλων των κυήσεων [2, 3].

Το σύνδρομο της προεκλαμψίας είναι η κύρια αιτία μητρικής και εμβρυικής νοσηρότητας και θνησιμότητας [4, 5] και θεωρείται μια από τις πλέον προβληματικές επιπλοκές της εγκυμοσύνης.

Αιτιολογία της προεκλαμψίας

Η αιτιολογία της προεκλαμψίας δεν είναι τελείως κατανοητή. Φαίνεται ότι κάτω από τη νόσο του πλακούντα υποκρύπτονται ανοσολογικοί παράγοντες, ενώ γενετικοί λόγοι καθορίζουν τη μητρική προδιάθεση προς το σύνδρομο [36]. Σύμφωνα με την τρέχουσα βιβλιογραφία πιθανολογείται ότι υπάρχει μια απορρύθμιση των χημικών μεσολαβητών της φλεγμονής, που παράγονται στον πλακούντα [41]. 

Παράγοντες κινδύνου για την προεκλαμψία

Λόγω της υψηλής σημασίας αυτής της διαταραχής, έχουν διενεργηθεί πάρα πολλές μελέτες, για να αξιολογηθούν οι παράγοντες κινδύνου πρόκλησής της, όπως η πρωτοτοκία, η προχωρημένη ηλικία της μητέρας, η φυλή, περιβαλλοντικοί παράγοντες (κατοικία σε μεγάλο υψόμετρο), παχυσαρκία, φτώχια, χρονία υπέρταση, πολυδύναμη κύηση, τα οποία όλα θεωρούνται ότι μπορεί να συμβάλουν στην πρόκληση προεκλαμψίας [37].

 Σε άλλες μελέτες έχουν υποδειχθεί και άλλοι παράγοντες κινδύνου, όπως το είδος του επαγγέλματος, το στρες, η ύπαρξη αδελφής με ιστορικό προεκλαμψίας, ουρολοιμώξεις, ανεπαρκής μητρική εκπαίδευση, έκθεση της μήτρας στην διαιθυλοστιλβεστρόλη, μακρά χρονοδιαστήματα μεταξύ δύο κυήσεων, ιστορικό προωρότητας τοκετού, περιπορισμός της ενδομητρικής ανάπτυξης, ανεπαρκής προγεννητική φροντίδα, εποχή του έτους του τοκετού, ομάδα αίματος, χαμηλό βάρος της μητέρας κατά τον τοκετό, το κάπνισμα. [37] και η έλλειψη ή ανεπάρκεια της βιταμίνης D3.

 Ο ρόλος της βιταμίνης D3 στην προεκλαμψία

Η εποχή του έτους που γίνεται ο τοκετός προσδίδει ένα ρόλο στη βιταμίνη D3 και στην ηλιακή ακτινοβολία, καθώς παρατηρείται υψηλότερη συχνότητα προεκλαμψίας το χειμώνα (τα επίπεδα της βιταμίνης D3 χαμηλά) και χαμηλότερη το καλοκαίρι (τα επίπεδα της βιταμίνης D3 είναι υψηλότερα) [6, 7].

Η προεκλαμψία, αλλά και οι λοιπές υπερτασικές διαταραχές κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχουν μελετηθεί εκτεταμένα σε σχέση με τα μητρικά επίπεδα της βιταμίνης D3.

 Σε σύγκριση με τις ομαλές εγκυμοσύνες, οι γυναίκες που εκδηλώνουν προεκλαμψία χαρακτηρίζονται από αξιοσημείωτες αλλαγές του μεταβολισμού του ασβεστίου και των επιπέδων της βιταμίνης D3 [8]. Ο ρόλος της βιταμίνης D3 στην παθογένεση της προεκλαμψίας έχει υποτεθεί από τις αρχές του 1990 [9].

Είναι ευρέως γνωστό ότι οι γυναίκες με προεκλαμψία έχουν χαμηλότερα επίπεδα της 25(OH)D₃ [μεταβολίτης της βιταμίνης D3] στον ορό, σε σύγκριση με εγκύους που έχουν κανονική αρτηριακή πίεση[10-13]. 

Η σημασία της βιταμίνης D3 για τη μητέρα και το παιδί

Τα επίπεδα των συκεντρώσεων της καλσιτριόλης ή 25(OH)2D3 [ορμονικά δραστικός μεταβολίτης της βιταμίνης D3] ανεβαίνουν στην αρχή του πρώτου τριμήνου της εγκυμοσύνης και διπλασιάζονται στο τέλος του τρίτου τριμήνου.

Αυτή η αρχική άνοδος της καλσιτριόλης θεωρείται απαραίτητη για να διευκολυνθεί η ανοσολογική προσαρμογή της μητέρας, η οποία απαιτείται για τη συντήρηση μιας φυσιολογικής εγκυμοσύνης. Η ανοσολογική προσαρμογή συνοδεύεται από μειωμένη δραστηριότητα των αποκρίσεων των κυτταροκινών των Τ βοηθητικών λεμφοκυττάρων τύπου 1 (Τh1) και μια εκτροπή προς την επικράτηση των αποκρίσεων που καθορίζονται από τα Τh2 λεμφοκύτταρα.

 Η εξασθένιση των ανοσοαποκρίσεων που γίνονται με τη μεσολάβηση των Th1 λεμφοκυττάρων είναι μια από τις επιδράσεις της καλσιτριόλης επί της δραστηριότητας των ρυθμιστικών Τ λεμφοκυττάρων και της ωρίμανσης των δενδριτικών κυττάρων.

Υπάρχουν συσσωρευμένες αποδείξεις από μελέτες παρατηρήσεων και κλινικές μελέτες ότι, η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 μπορεί να προλάβει την κακή ανοσοπροσαρμογή και απώλεια της ανοχής που συμβαίνει κατά την προεκλαμψία .

 Υπάρχουν επίσης αποδείξεις από μελέτες παρατηρήσεων για τον δυνητικώς μακροπρόθεσμο προγραμματισμό των αποτελεσμάτων της συμπληρωματικά χορηγούμενης βιταμίνης D3 στις ανοσολογικής αιτιολογίας νόσους, όπως ο διαβήτης τύπου 1 και οι αλλεργικές νόσοι. Οι υπάρχουσες αποδείξεις υποστηρίζουν το ρόλο της ενεργής βιταμίνης D3 ως ενός ισχυρού ανοσοτροποποιητή.

Η έλλειψη της βιταμίνης D3 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης πρέπει να αποφεύγεται. Οι συσσωρευθείσες αποδείξεις δηλώνουν τα σημαντικά οφέλη των περαιτέρω συμπληρωματικών λήψεων της βιταμίνης D3 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Όμως χρειάζεται περαιτέρω έρευνα των αποτελεσμάτων που προκαλούνται από τη λήψη μεγάλων δόσεων βιταμίνης D3 [38]. 

Η σχέση της έλλειψης βιταμίνης D3 και της προεκλαμψίας

Σε ελεγχόμενες μελέτες ομάδων εγκύων με έλλειψη βιταμίνης D3, με επίπεδα συγκεντρώσεων της 25(OH)D3 < 50 nmol/l βρέθηκε σχεδόν τετραπλάσια της συνήθους συχνότητα σοβαρής προεκλαμψίας [14] , ενώ επίπεδα της 25(OH)D3 < 37.5 nmol/l σχετίζονται με πενταπλάσιο κίνδυνο ανάπτυξης προεκλαμψίας [14].

 Ο Bodnar και οι συνεργάτες του (2007) έδειξαν ότι η έλλειψη της 25(OH)D3 πριν από την 22^η εβδομάδα της συλλήψεως αποτελεί ανεξάρτητο παράγοντα κινδύνου εκδήλωσης της προεκλαμψίας [10].

Ο Robinson και οι συνεργάτες του (2010) ανέφεραν την ύπαρξη χαμηλότερων συγκεντρώσεων της μητρικής 25(OH)D3 σε 56 γυναίκες με πρόωρη προεκλαμψία και τη δημιουργία μικρών εμβρύων για την ηλικία της κυήσεως, σε αντίθεση με τη δημιουργία εμβρύων κανονικής ανάπτυξης, που παρατηρήθηκαν σε μητέρες, οι οποίες είχαν επιθυμητά επίπεδα συγκεντρώσεων της 25(OH)D3.

Τούτο δηλώνει την επίδραση της βιταμίνης D στην ανάπτυξη του εμβρύου μέσω μηχανισμών του πλακούντα [15].

 Ο Ringrose JS, και οι συνεργάτες του (2011) εξέτασαν τη σχέση μεταξύ της κατάστασης που αφορούσε τη βιταμίνη D3 και της υπέρτασης στο τελευταίο στάδιο της εγκυμοσύνης.
Σε μια ελεγχόμενη μελέτη 78 περιπτώσεων εγκύων, κοντά στο τέλος της εγκυμοσύνης, με χαμηλές συγκεντρώσεις της 25(OH)D3, με τουλάχιστον δύο μετρήσεις αρτηριακής πίεσης πάνω από 140/90 mmHg και 109 περιπτώσεων εγκύων, που χρησιμοποιήθηκαν ως μάρτυρες βρέθηκε ότι, οι έγκυες με χαμηλές συγκεντρώσεις της 25(OH)D3 ήταν πολύ πιθανόν να είχαν υπέρταση[16].

 Υπάρχουν παροδικές μορφές υπέρτασης που προκαλούνται από την εγκυμοσύνη, οι οποίες αποδίδονται σε διαταραχές των ορμονών που ρυθμίζουν το μεταβολισμό του ασβεστίου.
Σύμφωνα με τον Lalau JD, et al (1993) οι υπερτασικές έγκυες δεν διέφεραν από τις έγκυες με κανονική πίεση, όσον αφορά το διορθωμένο ασβέστιο και φωσφόρο του πλάσματος, καθώς την απέκκριση ασβεστίου και φωσφόρου από τα ούρα, αλλά είχαν χαμηλότερο ολικό και ελεύθερο δείκτη καλσιτριόλης. [αναλογία της ολικής καλσιτριόλης (1,25(OH)2D3 or calcitriol) προς την καλσιτριόλη] [17].

 Τα υπάρχοντα δεδομένα που δεν σχετίζουν τα επίπεδα των συγκεντρώσεων της βιταμίνης D3 και της επίπτωση της προεκλαμψίας, αλλά αφορούν μικρό αριθμό περιπτώσεων [18-20].

Ενώ υπάρχουν μελέτες του δευτέρου και του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης, στις οποίες περιγράφεται η ύπαρξη σχέσης μεταξύ της υποβιταμίνωσης D και του κινδύνου εκδήλωσης προεκλαμψίας, εν τούτοις, σε μια μελέτη που διεξήχθη από τον Powe και τους συνεργάτες του  (2010) το πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης βρέθηκε ότι τα επίπεδα της ολικής και της ελεύθερης 25(OH)D3 δεν σχετιζόταν ανεξάρτητα με την επακόλουθη προεκλαμψία. [20] .

Επίσης, σε μια προοπτική, πρόσφατη ομαδική μελέτη 221 εγκύων στον Καναδά με υψηλό κίνδυνο εκδήλωσης προεκλαμψίας δεν παρατηρήθηκε διαφορά στη συχνότητα της προεκλαμψίας, υπέρταση της εγκυμοσύνης, στον πρόωρο τοκετό, στις σύνθετες επιπλοκές της εγκυμοσύνης εξαιτίας των συγκεντρώσεων της 25(OH)D3 [20].

 Οι μελέτες για τη βιταμίνη D3 που έχουν ανακοινωθεί στη διεθνή βιβλιογραφία για τη σχέση της βιταμίνης D και της προεκλαμψίας, έχουν όχι μόνον διεξαχθεί επί διαφορετικών πληθυσμών, αλλά διαφέρουν επίσης σημαντικά στην πειραματική τους δομή, τον ορισμό της έλλειψης της βιταμίνης D3 , τα κριτήρια που έχουν περιλάβει και λοιπούς εξωγενείς παράγοντες.

Έτσι λοιπόν οι αντιφάσεις στα αποτελέσματα των μελετών δεν μπορούν να ερμηνευθούν εύκολα και απαιτείται ευρεία κλίμακα κλινικών μελετών, προκειμένου να ξεκαθαριστεί αυτό το θέμα.

 Συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 για την πρόληψη της προεκλαμψίας

Η πρώτη γνωστή μελέτη συμπληρωματικής χορήγησης της βιταμίνης D3 για την πρόληψη της προεκλαμψίας έδειξε ότι η βιταμίνη D μπορεί να δράσει προστατευτικά. Ήταν μια ελεγχόμενη κλινική μελέτη στο Λονδίνο στο χρονικό διάστημα 1940-1950 σε 5644 γυναίκες, στις οποίες παρατηρήθηκε περιορισμός της προεκλαμψίας γύρω στο 31.5%, αφού πήραν διατροφικό συμπλήρωμα, που περιείχε 2,500 IU vitamin D3, ιχνοστοιχεία και μουρουνέλαιο.

 Οι γυναίκες αυτές συγκρίθηκαν με άλλες γυναίκες μάρτυρες που έλαβαν οποιοδήποτε συμπλήρωμα. Αυτή η μελέτη ήταν υψηλής ποιότητας και τα ευρήματά της παραμένουν μέχρι σήμερα ανεξήγητα. Παρά τούτο, στα αποτελέσματα αυτής της μελέτης δεν δόθηκε η δέουσα προσοχή και παρερμηνεύθηκαν[21].

Κλινικές μελέτες που διεξήχθησαν αργότερα και χορηγήθηκαν βιταμίνες και ιχνοστοιχεία στις ίδιες ποσότητες, που χορηγήθηκαν στην παραπάνω μελέτη απέτυχαν να δείξουν πειστικά αποτελέσματα, όσο αυτή η μελέτη.

 Πρωτότοκες γυναίκες που ανέπτυξαν προεκλαμψία είχαν χαμηλές συγκεντρώσεις βιταμίνης D3 στον ορό δειγμάτων αίματος που συλλέχθηκε στο μέσον της εγκυμοσύνης. Ο Haugen M. και οι συνεργάτες (2009) σε μια μεγάλη μελέτη 23,423 πρωτοτόκων γυναικών στη Νορβηγία επέδειξαν ένα περιορισμό του κινδύνου εκδήλωσης προεκλαμψίας κατά 27% σε γυναίκες που πήραν συμπληρωματικά 400-600 IU βιταμίνης D3 ημερησίως, σε σύγκριση με γυναίκες που δεν πήραν συμπληρωματικά βιταμίνη D3 [22] .

 Σε μια μικρή τυχαιοποιημένα ελεγχόμενη μελέτη στην Ινδία που έκανε ο Marya RK, και οι συνεργάτες του (1987), δεν βρέθηκε η ύπαρξη σχέσης μεταξύ της συμπληρωματικής χορήγησης βιταμίνης D3 (1,200 IU βιταμίνης D/ημερησίως και 375 mg ασβεστίου/ημερησίως) και του περιορισμού της προεκλαμψίας, αλλά με τον περιορισμό της διαστολικής αρτηριακής πίεσης κατά 8 mmHg [23].

 Η προεκλαμψία είναι μια διαταραχή κατά την οποία επικρατούν τα Τh1 λεμφοκύτταρα. Έχει αποδειχτεί ότι η βιταμίνη D3 επηρεάζει την ισορροπία μεταξύ των κυτταροκινών που παράγονται από τα Τ- βοηθητικά λεμφοκύτταρα τύπου 1 (Th1) και (Th2), ευνοώντας την επικράτηση των Th2 λεμφοκυττάρων.

Ο Hyppönen E, και οι συνεργάτες του (2007) ερεύνησαν τη σχέση μεταξύ της συμπληρωματικής χορήγησης βιταμίνης D3 στη βρεφική ηλικία και την εκδήλωση προεκλαμψίας στην ενήλικη ζωή.

 Παρατήρησαν ότι η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 ενωρίς κατά το πρώτο έτος της ζωής σχετίζεται με τη μείωση της επίπτωσης της προεκλαμψίας κατά 50% κατά την πρώτη εγκυμοσύνη, στην αναπαραγωγική ηλικία των γυναικών[24].

Αυτή η παρατήρηση μαζί με την παρατήρηση που έχει προηγηθεί, δηλαδή ότι η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 περιορίζει τον κίνδυνο εκδήλωσης διαβήτη τύπου 1, γίνεται φανερό ότι η χορήγηση βιταμίνης D3 στην παιδική ηλικία μπορεί να επηρεάσει τους μακροπρόθεσμους προγραμματισμούς του ανοσοποιητικού συστήματος.

 Προς το παρόν, παραμένει αδιευκρίνιστο πως η ανεπάρκεια ή η έλλειψη της βιταμίνης D3 θα μπορούσε να συμμετάσχει στις παθοφυσιολογικές διαδικασίες, που προκαλούν προεκλαμψία, αλλά θα μπορούσαν να συνδεθούν με την προεκλαμψία μέσω δράσεων εκτός του παραδοσιακού ρυθμιστικού ρόλου του ασβεστίου.

Ένας προταθείς μηχανισμός είναι η ρύθμιση των μητρικών και πλακουντιακών ανοσολογικών και φλεγμονωδών αποκρίσεων, όπως τούτο έχει επιδειχτεί σε πειραματικά μοντέλα [25, 26].

 Ο πλακούντας εκδηλώνει την παρουσία 1α-υδροξυλάσης και έτσι παράγει τον ενεργό μεταβολίτη της βιταμίνης D3 , την 1α,25(OH)2D3 [27]. Το εάν αυτή η παραγωγή βιταμίνης D3 από τον πλακούντα συμβάλλει σημαντικά στη συνολική ποσότητα της βιταμίνης D3 στο σώμα της εγκύου γυναίκας ή έχει κυρίως παρακρινικές λειτουργίες είναι αμφιλεγόμενο [28. 29]. 

Σε συγκυτιοτροφοβλάστες από έγκυες γυναίκες με προεκλαμψία παρατηρήθηκε περιορισμός της έκφρασης και της δραστηριότητας της 1α-υδροξυλάσης. Αυτό δηλώνει έναν σημαντικό ρόλο της βιταμίνης D3 για την προεκλαμψία, που προέρχεται από τον πλακούντα [30, 35].

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η βιταμίνη D3 ρυθμίζει καίρια γονίδια στόχους που σχετίζονται με την εμφύτευση, τη διήθηση με τροφοβλάστες και την ανοχή της εμφύτευσης του εμβρύου. [31]. 

Όσον αφορά την ανοχή της εμφύτευσης του εμβρύου η συμμετοχή των Th2 λεμφοκυττάρων αποτελεί ένα από τα κρίσιμα βήματα που απαιτούνται για τη διατήρηση της κανονικής πίεσης, ενώ η διαταραγμένη εμφύτευση και οι παρενέργειες του μητρικού μεταβολισμού προς το έμβρυο κατά την προεκλαμψία γίνεται με τη μεσολάβηση κυτταροκινών που προέρχονται από Th1 λεμφοκύτταρα (Th1-cytokines) [32, 34].

Αυτό το κοινό σημείο εμβρύου πλακούντα μπορεί να επηρεαστεί από τη βιταμίνη D3 , η οποία έχει έναν σημαντικό ρόλο στην προαγωγή της ανοσοαπόκρισης από Τh1 σε Τh2. [33]. 

Η μητρική απόκριση στην περιορισμένη αιματάρδευση του πλακούντα που παρατηρείται στην προεκλαμψία μπορεί εξίσου να επηρεαστεί από τη βιταμίνη D. Η μητρική έλλειψη βιταμίνης D3 μπορεί να οδηγήσει στην αυξημένη φλεγμονώδη απόκριση, που χαρακτηρίζει την προεκλαμψία, καθώς επίσης και στην ενδοθηλιακή δυσλειτουργία μέσω αμέσων αποτελεσμάτων στη γονιδιακή μεταγραφή της αγγειογένεσης, περιλαμβανομένου του παράγοντα ανάπτυξης του αγγειακού ενδοθηλίου (VEGF) [34, 35].

Δοσολογία της βιταμίνης D3 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης

Η σοβαρή έλλειψη της βιταμίνης D3 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης έχει σχετιστεί με βιοχημικές αποδείξεις διαταραχών της οστικής ομοιοστασίας, την πρόκληση συγγενούς ραχίτιδας και καταγμάτων στα νεογνά.

Στις γυναίκες που βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο να εκδηλώσουν έλλειψη βιταμίνης D3 κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να γίνονται μετρήσεις των επιπέδων των συγκεντρώσεων της 25-υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό, τα οποία πρέπει να είναι πάνω από 32ng/ml ορού. 

Αν η έγκυος έχει έλλειψη ή ανεπάρκεια βιταμίνης D3 χορηγούνται συμπληρωματικά 4000 IU (Διεθνείς Μονάδες ) βιταμίνης D3 από το στόμα [D3-Gkelin drops, 4 σταγόνες ημερησίως], Κάθε σταγόνα έχει 1000 ΙU], καθ’ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Αυτή η δοσολογία θεωρείται ασφαλής [40]. H συμπληρωματική χορήγηση 4000IU/ημερησίως έχει σχετιστεί με μικρότερο κίνδυνο υποβιταμίνωσης D σε σύγκριση με μια άλλη ομάδα εγκύων που έπαιρναν κατα τη διάρκεια της κυήσεως 2000IU ημερησίως.

Αν και δεν είναι στατιστικά σημαντικό, όσο αυξάνει η δόση της βιταμίνης D3, περιορίζεται η συν-νοσηρότητα άλλων παθολογικών καταστάσεων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Όσο αυξημένα ήταν τα επίπεδα της 25-υδροξυβιταμίνης D3 κατά τον τοκετό, τόσο ελαττωμένη ήταν η συν-νοσηρότητα κατά τον τοκετό.

Εφόσο βρεθούν ελλειπή ή ανεπαρκή τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 στον ορό μιας εγκύου επιλλέγεται η χορήγηση συμπληρώματος βιταμίνης D3, που περιέχει φυσική και όχι συνθετική βιταμίνη D3, που φέρεται μέσα σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο, χωρίς χημικά συντηρητικά και λοιπά έκδοχα [ D3-Gkelin drops ].Το γεγονός αυτό εξασφαλίζει και αυξάνει την απορρόφηση της βιταμίνης D3 από το έντερο, δεδομένου ότι η βιταμίνη D3 είναι λιποδιαλυτή βιταμίνη.

Αν σε μια έγκυο βρεθεί έλλειψη ή ανεπάρκεια βιταμίνης D3, της χορηγείται από το στόμα φυσική και όχι συνθετική βιταμίνη D3, χωρίς πρόσθετα έκδοχα και χημικά συντηρητικά. H διατήρηση επιπέδων 25 υδροξυβιταμίνης D3 μεταξύ των 60-80ng/ml, εκτός από τη μείωση της πιθανότητας πρόκλησης πρόωρου τοκετού προστατεύει και τη μητέρα από τον κίνδυνο πρόκλησης προεκλαμψίας, διαβήτη της εγκυμοσίνης, λοιμώξεις πρό του τοκετού σε ποσοστό 50%. Οι γυναίκες που προγραμματίζουν μια εγκυμοσίνη πρέπει να μετρούν τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 στις αρχές του καλοκαιριού και στι τέλος του φθινοπώρου. Οι ήδη έγκυες πρέπει να κάνουν μετρήσεις σε κάθε τρίμηνο της εγκυμοσύνης.[39]. 

References

1. Williams D. Long-term complications of preeclampsia. Semin Nephrol. 2011 Jan;31(1):111-22.

2. Liu KZ, Shaw RA, Dembinski TC, Reid GJ, Ying SL, Mantsch HH. Comparison of infrared spectroscopic and fluorescence depolarization assays for fetal lung maturity. Am J Obstet Gynecol. 2000 Jul;183(1):181-7.

3. Karumanchi SA, Lindheimer MD. Advances in the understanding of eclampsia. Curr Hypertens Rep. 2008 Aug;10(4):305-12.

4. Williams KP, Wilson S. Ethnic variation in the incidence of HELLP syndrome in a hypertensive pregnant population. J Perinat Med. 1997;25(6):498-501.

5. Roberts JM, Lain KY. Recent Insights into the pathogenesis of pre-eclampsia. Placenta. 2002;23(5):359–372.

6. Bodnar LM, Catov JM, Roberts JM. Racial/ethnic differences in the monthly variation of preeclampsia incidence. Am J Obstet Gynecol. 2007;196(4):324 e321–325.

7. TePoel MR, Saftlas AF, Wallis AB. Association of seasonality with hypertension in pregnancy: a systematic review. J Reprod Immunol. 2011;89(2):140–152.

8. Seely EW, Wood RJ, Brown EM, Graves SW. Lower serum ionized calcium and abnormal calciotropic hormone levels in preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74(6):1436–1440.

9. Bourges H, Halhali A. Hypothesis to explain the association between hypocalciuria and low circulating 1,25-dihydroxyvitamin D levels in preeclampsia. Med Hypotheses. 1993;41(3):239–243.

10. Bodnar LM, Catov JM, Simhan HN, Holick MF, Powers RW, Roberts JM. Maternal vitamin D deficiency increases the risk of preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92(9):3517–3522.

11. Halhali A, Tovar AR, Torres N, Bourges H, Garabedian M, Larrea F. Preeclampsia is associated with low circulating levels of insulin-like growth factor I and 1,25-dihydroxyvitamin D in maternal and umbilical cord compartments. J Clin Endocrinol Metab. 2000;85(5):1828–1833.

12. August P, Marcaccio B, Gertner JM, Druzin ML, Resnick LM, Laragh JH. Abnormal 1,25-dihydroxyvitamin D metabolism in preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 1992;166(4):1295–1299.

13. Robinson CJ, Alanis MC, Wagner CL, Hollis BW, Johnson DD. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels in early-onset severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2010;203(4):366 e361–366.

14. Baker AM, Haeri S, Camargo CA, Espinola JA, Stuebe AM. A Nested Case-Control Study of Midgestation Vitamin D Deficiency and Risk of Severe Preeclampsia. J Clin Endocrinol Metab. 2010;95(11):5105–5109.

15. Robinson CJ, Wagner CL, Hollis BW, Baatz JE, Johnson DD. Maternal vitamin D and fetal growth in early-onset severe preeclampsia. Am J Obstet Gynecol. 2011;204(6):556 e551–554.

16. Ringrose JS, PausJenssen AM, Wilson M, Blanco L, Ward H, Wilson TW. Vitamin D and hypertension in pregnancy. Clin Invest Med. 2011;34(3):E147–154.

17. Lalau JD, Jans I, el Esper N, Bouillon R, Fournier A. Calcium metabolism, plasma parathyroid hormone, and calcitriol in transient hypertension of pregnancy. Am J Hypertens. 1993;6(6 Pt 1):522–527.

18. Halhali A, Villa AR, Madrazo E, Soria MC, Mercado E, Diaz L, Avila E, Garabedian M, Larrea F. Longitudinal changes in maternal serum 1,25-dihydroxyvitamin D and insulin like growth factor I levels in pregnant women who developed preeclampsia: comparison with normotensive pregnant women. J Steroid Biochem Mol Biol. 2004;89-90(1-5):553–556.

19. Shand AW, Nassar N, Von Dadelszen P, Innis SM, Green TJ. Maternal vitamin D status in pregnancy and adverse pregnancy outcomes in a group at high risk for pre-eclampsia. BJOG. 2010;117(13):1593–1598.

20. Powe CE, Seely EW, Rana S, Bhan I, Ecker J, Karumanchi SA, Thadhani R. First trimester vitamin D, vitamin D binding protein, and subsequent preeclampsia. Hypertension. 2010;56(4):758–763.

21. Olsen SF, Secher NJ. A possible preventive effect of low-dose fish oil on early delivery and pre-eclampsia: indications from a 50-year-old controlled trial. Br J Nutr. 1990;64(3):599–609.

22. Haugen M, Brantsaeter AL, Trogstad L, Alexander J, Roth C, Magnus P, Meltzer HM. Vitamin D supplementation and reduced risk of preeclampsia in nulliparous women. Epidemiology. 2009;20(5):720–726.

23. Marya RK, Rathee S, Manrow M. Effect of calcium and vitamin D supplementation on toxaemia of pregnancy. Gynecol Obstet Invest. 1987;24(1):38–42.

24. Hypponen E, Hartikainen AL, Sovio U, Jarvelin MR, Pouta A. Does vitamin D supplementation in infancy reduce the risk of pre-eclampsia? Eur J Clin Nutr. 2007;61(9):1136–1139.

25. Hewison M. Vitamin D and the immune system: new perspectives on an old theme. Endocrinol Metab Clin North Am. 2010;39(2):365–379. table of contents.

26. Liu NQ, Kaplan AT, Lagishetty V, Ouyang YB, Ouyang Y, Simmons CF, Equils O, Hewison M. Vitamin D and the regulation of placental inflammation. J Immunol. 2011;186(10):5968–5974.

27. Barrera D, Avila E, Hernandez G, Mendez I, Gonzalez L, Halhali A, Larrea F, Morales A, Diaz L. Calcitriol affects hCG gene transcription in cultured human syncytiotrophoblasts. Reprod Biol Endocrinol. 2008;6:3.

28. Kovacs CS. Vitamin D in pregnancy and lactation: maternal, fetal, and neonatal outcomes from human and animal studies. Am J Clin Nutr. 2008;88(2):520S–528S.

29. Delvin EE, Arabian A, Glorieux FH, Mamer OA. In vitro metabolism of 25-hydroxycholecalciferol by isolated cells from human decidua. J Clin Endocrinol Metab. 1985;60(5):880–885.

30. Evans KN, Bulmer JN, Kilby MD, Hewison M. Vitamin D and placental-decidual function. J Soc Gynecol Investig. 2004;11(5):263–271.

Saito S, Sakai M. Th1/Th2 balance in preeclampsia. J Reprod Immunol. 2003;59(2):161–173.

31. Lemire JM, Archer DC, Beck L, Spiegelberg HL. Immunosuppressive actions of 1,25-dihydroxyvitamin D3: preferential inhibition of Th1 functions. J Nutr. 1995;125(6 Suppl):1704S–1708S.

32. Diaz L, Noyola-Martinez N, Barrera D, Hernandez G, Avila E, Halhali A, Larrea F. Calcitriol inhibits TNF-alpha-induced inflammatory cytokines in human trophoblasts. J Reprod Immunol. 2009;81(1):17–24.

33. Cardus A, Panizo S, Encinas M, Dolcet X, Gallego C, Aldea M, Fernandez E, Valdivielso JM. 1,25-dihydroxyvitamin D3 regulates VEGF production through a vitamin D response element in the VEGF promoter. Atherosclerosis. 2009;204(1):85–89.

34. Diaz L, Arranz C, Avila E, Halhali A, Vilchis F, Larrea F. Expression and activity of 25-hydroxyvitamin D-1 alpha-hydroxylase are restricted in cultures of human syncytiotrophoblast cells from preeclamptic pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(8):3876–3882.

35. Diaz L, Arranz C, Avila E, Halhali A, Vilchis F, Larrea F. Expression and activity of 25-hydroxyvitamin D-1 alpha-hydroxylase are restricted in cultures of human syncytiotrophoblast cells from preeclamptic pregnancies. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87(8):3876–3882.

36. Austgulen R. Recent knowledge on mechanisms underlying development of pre-eclampsia. Tidsskr Nor Laegeforen. 2004; 124: 21 – 24.

37. Kashanian M, Baradaran HR, Bahasadri S, Alimohammadi R. Risk factors for pre-eclampsia: a study in Tehran, Iran. Arch Iran Med. 2011 Nov;14(6):412-5.

38. Hyppönen E. Preventing vitamin d deficiency in pregnancy – importance for the mother and child. Ann Nutr Metab. 2011;59(1):28-31. Epub 2011 Nov 25.

39. Δ.Ν. Γκέλης, Α.Δ.Γκέλη, Ν. Καμπάς. Η επάρκεια της βιταμίνης D των εγκύων ελαττώνει σημαντικά τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού©Η επάρκεια της βιταμίνης D των εγκύων ελαττώνει σημαντικά τον κίνδυνο πρόωρου τοκετού©

40. Wagner CL, McNeil RB, Johnson DD, Hulsey TC, Ebeling M, Robinson C, Hamilton SA, Hollis BW. Health characteristics and outcomes of two randomized vitamin D supplementation trials during pregnancy: A combined analysis. J Steroid Biochem Mol Biol. 2013 Jul;136:313-20. doi: 10.1016/j.jsbmb.2013.01.002. Epub 2013 Jan 10.

41. Purswani JM, Gala P, Dwarkanath P, Larkin HM, Kurpad A, Mehta S. The role of vitamin D in pre-eclampsia: a systematic review.  BMC Pregnancy Childbirth. 2017 Jul 15;17(1):231. doi: 10.1186/s12884-017-1408-3.