H κυριότερη πηγή βιταμίνης D3 στον άνθρωπο είναι η έκθεση του γυμνού σώματος στον ήλιο , στο μέσο της ημέρας (12-1μμ), τους θερινούς μήνες, για βραχύ χρονικό διάστημα, περίπου 12-15 λεπτών. Άναφέρεται το μέσον της ημέρας, διότι τότε επικρατεί η υπεριώδης ακτινοβολία Β, η οποία ευθύνεται για τη σύνθεση της Βιταμίνης D3 από την προβιταμίνη D3. Αμέσως μετά την έκθεση του σώματος στην ηλιακή ακτινοβολία απαγορεύεται να γίνεται λουτρό, διότι καταστρέφεται η προβιταμίνη D3 .

  Συνιστάται το λουτρό να γίνεται μετά από μία ώρα από το τέλος της έκθεσης στον ήλιο. Οι περισσότεροι ειδικοί συμφωνούν ότι οι ημερήσιες ανάγκες των παιδιών και των ενηλίκων σε βιταμίνη D3 είναι 800-1000 IU [3, 4, 5, 6, 7].

Η λογική έκθεση των βραχιόνων και των σκελών στην ηλιακή ακτινοβολία για 12-15 λεπτά της ώρας μεταξύ της ώρας 12-1μμ  το καλοκαίρι, σε γεωγραφικά πλάτη κάτω των 35° (και κατά τη διάρκεια όλου του έτους στον ισημερινό), ανάλογα και με το βαθμό χρώσης του δέρματος συνήθως αρκεί για να καλυφθούν οι ημερήσιες ανάγκες του σώματος σε βιταμίνη D3 [8, 9].

Επειδή λίγες φυσικές τροφές περιέχουν βιταμίνη D3, πρακτικά είναι αδύνατον να ικανοποιήσει κανείς τις ημερήσιες ανάγκες του σε βιταμίνη D3 με τη συνηθισμένη διατροφή του, εκτός και αν τρέφεται με λιπαρά ψάρια (σαρδέλα, σκουμπρί, τόνος, άγριος σολωμός) 3-5 φορές την εβδομάδα.

Η παράταση της παραμονής στην υπεριώδη ακτινοβολία του ηλιόφωτος, πέραν των 12-15 λεπτών αναστέλλει τη σύνθεση της βιταμίνης D3, διότι αρχίζει η παραγωγή της μελανίνης. Ο μηχανισμός της παραγωγής της μελανίνης προστατεύει τον οργανισμό, μεταξύ των άλλων και από τη υπερπαραγωγή βιταμίνης D3. Γιαυτό δεν έχει αναφερθεί υπερβιταμίνωση της βιταμίνης D3 από έκθεση στον ήλιο [10, 11].

Όμως, η πολύωρη παραμονή και για πολλές ημέρες στη ηλιακή ακτινοβολία ευνοεί την καρκινογένεση του δέρματος. Η χρήση αντιηλιακών προστατευτικών ουσιών του δέρματος αναστέλλει την σύνθεση της βιταμίνης D3 στο δέρμα [12].

Τόσον η βιταμίνη D2 (υπάρχει σε ζύμες και φυτά), όσο και η βιταμίνη D3 που συντίθεται στο δέρμα και προσλαμβάνεται με τροφές ή συμπληρωματικά μεταβολίζονται στο ήπαρ προς 25 υδρόξυβιταμίνη D3 ή 25(OH)D3. Αυτός ο μεταβολίτης της βιταμίνης D3 αποτελεί λειτουργικό δείκτη των αποθηκευμένων στο σώμα ποσοτήτων βιταμίνης D [13]. Οι έρευνες και μελέτες της έλλειψης, της ανεπάρκειας και της επάρκειας των επιπέδων της βιταμίνης D3 στο σώμα γίνονται μετρώντας τα επίπεδα των συγκεντρώσεων της 25 υδρόξυβιταμίνης D3 στον ορό.

Επιθυμητά επίπεδα βιταμίνης D3

Ως έλλειψη της βιταμίνης D3 ορίζεται η παρουσία επιπέδων 25-υδρόξυβιταμίνης D3 ή 25(OH)D3 στον ορό, κάτω από τα 20 ng/ml (50 nmol/L)

Ως επάρκεια της βιταμίνης D3 θεωρείται η συγκέντρωση της 25(OH)D >30 ng/mL (75 nmol/L) και

Ως ανεπάρκεια της βιταμίνης D3 θεωρείται η συγκέντρωση των 21-29 ng/mL.

Η έλλειψη και η ανεπάρκεια της βιταμίνης D3 έχει συνδεθεί με μια ευρεία ποικιλία χρονίων νόσων, περιλαμβανομένων των συνηθισμένων καρκίνων, των αυτοάνοσων, των λοιμωδών και των καρδιοκυκλοφορικών νόσων [14]. Ως νοσοπροστατευτικά θεωρούνται τα επίπεδα της 25 υδροξυβιταμίνης D3 tvn 60-80ng/ml

Τα φυσιολογικά επίπεδα της 25(OH)D είναι απαραίτητα για τη διατήρηση του φυσιολογικού μεταβολισμού και την ανάπτυξη των οστών [15, 16].

Η χρόνια και σοβαρή έλλειψη της βιταμίνης D3 οδηγεί σε κένωση των οστικών αποθηκών από ασβέστιο και φωσφόρο και ανεπαρκή επιμετάλλωση της θεμέλιας πρωτεϊνικής ουσίας των οστών, η οποία αποτελεί παράγοντα κινδύνου πρόκλησης ραχίτιδας στα παιδιά και οστεομαλακίας στους ενήλικες.

Τα χαμηλά επίπεδα της 25(OH)D3 σχετίζονται και με δυσαπορρόφηση του ασβεστίου , πράγμα που οδηγεί σε οστική απώλεια [17].

Αναφέρεται ότι η μεγίστη απορρόφηση ασβεστίου (65%) συμβαίνει όταν τα επίπεδα των συγκεντρώσεων της 25(OH) D στον ορό είναι τουλάχιστον 32ng/ml (80nmol/L) [18, 19.].

Επιπλέον είναι σήμερα γνωστό ότι παθήσεις όπως ο καρκίνος του προστάτη, του παχέος εντέρου και του μαστού, καθώς επίσης και η υπέρταση, η απορρύθμιση του ανοσοποιητικού συστήματος και ο διαβήτης σχετίζονται με την έλλειψη βιταμίνης D3 [20].

Τα ευεργετικά επίπεδα της βιταμίνης D3 για την διατήρηση της υγείας του οργανισμού επηρεάζονται λοιπόν από τη φυσική έκθεση του σώματος στον ήλιο και θα περίμενε κανείς, ότι στις ηλιόλουστες χώρες της Μεσογειακής λεκάνης, όπως Ελλάδα Τουρκία, Συρία, Λίβανο, Ισραήλ, Ιορδανία, Αίγυπτο, κλπ οι κάτοικοι αυτών των χωρών θα είχαν επαρκή επίπεδα συγκεντρώσεων 25(OH)D3 στον ορό τους.

Παρά τούτο οι μελέτες που έχουν γίνει και στην Ελλάδα και σε άλλες Μεσογειακές χώρες έδειξαν ότι υπάρχει έλλειψη βιταμίνης D3 στους εν λόγω πληθυσμούς [21, 22].

Η ενδυμασία ως παράγοντας έλλειψης βιταμίνης D3

Οι κλινικές παρατηρήσεις συγγραφέων της παρούσης αβασκόπησης, τα τελευταία 30 χρόνια έδειξαν ότι άτομα με υψηλή συχνότητα μυικών και οστικών πόνων και οστεοπόρωσης είναι οι Μοναχές, οι Μοναχοί που είναι κλεισμένοι στα Μοναστήρια . Επίσης έχει παρατηρηθεί ότι οι ¨Έλληνες Ορθόδοξοι κληρικοί σε μεγάλο ποσοστό τους πάσχουν από σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ. Σήμερα είναι γνωστό ότι, τόσον η οστεοπόρωση, όσο και διαβήτης είναι πολύ συχνότερες παθήσεις στα άτομα με έλλειψη βιταμίνης D3.

Τόσον οι Μοναχές , όσον και οι Ιερείς είναι ενδεδυμένοι με τα ράσα, τα οποία καλύπτουν σχεδόν πλήρως το σώμα τους, συνεχώς, καθ’όλη τη διάρκεια του έτους, ενώ αν δεν δοθεί ιατρική οδηγία, ουδείς σχεδόν Mοναχός ή Μοναχή μπορεί να φανταστούν το σώμα τους να εκτίθεται γυμνό ή έστω ημίγυμνο στον ήλιο. Η κλινική αυτή παρατήρηση έχει επιβεβαιωθεί σε πλείστες Μοναχές, Μοναχούς και Ιερείς, που έχουν ζητήσει τη βοήθεια του γραφόντων  για ποικίλα ιατρικά θέματα.

Οι παραπάνω κλινικές παρατηρήσεις  έχουν επιβεβαιωθεί και από διάφορους ερευνητές τόσο στην Ελλάδα, την Τουρκία, όσο και στις λοιπές χώρες της Ανατολικής Μεσογείου, στις οποίες οι κάτοικοι έχουν ανεπαρκή επίπεδα 25(ΟΗ)D3 στον ορό τους και τούτο έχει αποδοθεί κυρίως στην παραδοσιακή ενδυμασία τους, ιδιαίτερα στις γυναίκες [23, 24, 25].

Ελληνική έρευνα ατόμων με ανεπαρκή επίπεδα βιταμίνης D3

Έλληνες ερευνητές μελετώντας αντιπροσωπευτικές ομάδες υγιούς πληθυσμού στην Ελλάδα (βόρειο γεωγραφικό πλάτος 38^o), βρήκαν ότι η συχνότητα της έλλειψης βιταμίνης D3 , όπως την υπολόγισαν με δική τους δοκιμασία ήταν απροσδόκητα πολύ μεγάλη (57.7%). Σημειωτέο ότι με τη μεθοδό τους, ως ελάχιστη τιμή που καθορίζει την έλλειψη της βιταμίνης D είναι τα επίπεδα της 25(OH)D3 22ng/ml ή 55nmol/L στον ορό [26].

Το εύρημα αυτό θα μπορούσε να εξηγηθεί από την ανεπαρκή έκθεση στον ήλιο, θεωρώντας ότι στο εύκρατο κλίμα της Ελλάδος η περισσότερη βιταμίνη D3 παράγεται στο δέρμα υπό την επίδραση του ηλιόφωτος[27].

Πράγματι όσοι συμμετείχαν στην έρευνα αυτή(φοιτητές, νοικοκυρές, εσωτερικοί εργαζόμενοι) το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα του έτους ζούσαν κλεισμένοι σε εσωτερικούς χώρους κατοικίας και εργασίας, αποφεύγοντας την έκθεση στον ήλιο κατά τους θερινούς μήνες, φοβούμενοι τον κίνδυνο του καρκίνου του δέρματος. Επιπρόσθετα, όσοι εξέθεταν το σώμα τους στον ήλιο χρησιμοποιούσαν ακτινοπροστατευτικές ουσίες για να προστατευτούν από την υπεριώδη ακτινοβολία Β.

Είναι πλέον γνωστό ότι τα ακτινοπροστατευτικά του δέρματος με δείκτη ηλιοπροστασίας [sun protection factor (SPF)] 15 περιορίζει την περιφερική μετατροπή της βιταμίνης D3 κατά 26 φορές ή σχεδόν στο 99% [28].

Ένας άλλος σημαντικός περιβαλλοντογενής παράγοντας που συμβάλλει στην παρουσία χαμηλών επιπέδων βιταμίνης D στην περιοχή του λεκανοπεδίου της Αθήνας ή και άλλων πόλεων της Ελλάδος. Η ατμοσφαιρική ρύπανση παρεμποδίζει σημαντικά τα φωτόνια της υπεριώδους ακτινοβολίας Β να πλησιάσουν την επιφάνεια της γης. Το τελικό αποτέλεσμα που προκύπτει είναι το δέρμα υφίσταται τελικά ασήμαντη δράση από το ηλιόφως με επακόλουθο τον περιορισμό της παραγωγής της βιταμίνης D3.

Όλοι αυτοί οι παράγοντες μπορεί να εξηγήσουν την άνοδο των τιμών των επιπέδων της 25(OH) βιταμίνης D3 την περίοδο του Ιουλίου-Οκτωβρίου και την πτώση τους από τον Οκτώβριο μέχρι το Μάιο [26].

Από την άλλη πλευρά άλλοι ερευνητές χρησιμοποιώντας ως κατώτερο φυσιολογικό επίπεδο της 25(ΟΗ)D3 που πρότεινε Heaney et al (2003), δηλαδή τα 32 ng/ml (80nmol/L) [29].

Τα ευρήματα της παραπάνω έρευνας συμφωνούν και με τις ε[πιστημονικές ανακοινώσεις άλλων ερευνητών που έχουν γίνει όχι μόνο στη χώρα μας, αλλά και σε άλλες χώρες με πολλή ηλιοφάνεια, όπως η Ιορδανία, Σαουδική Αραβία, τα Ηνωμένα Αραβικά Εμιράτα, , η Τουρκία, η Ινδία, στις οποίες χώρες στο περίπου 50% του πληθυσμού των παιδιών και των ενηλίκων τους υπάρχει έλλειψη βιταμίνης D3. Τούτο αποδίδεται στο γεγονός ότι η ενδυμασία των κατοίκων αυτών των περιοχών προστατεύει πλήρως τοσχεδόν το σώμα τους από την ηλιακή ακτινοβολία και κυρίως τις γυναίκες ή δεν εκτίθενται στον ήλιο για λόγους θρησκευτικούς [30, 31].

Στην έρευνα του van der Wielen RP και των συνεργατών του (1995) που έγινε σε 109 άτομα (48 άνδρες και 61 γυναίκες), ηλικίας γύρω στα 80 έτη σε αγροτικές περιοχές τριών από τις πιο ηλιόλουστες περιοχές της Ελλάδος (περιοχές γύρω από την Αθήνα και στην Κρήτη, βρέθηκε ότι ένα πολύ μεγάλο ποσοστό ανωμάλων επιπέδων 25(ΟΗ)D3 κατά τη διάρκεια του χειμώνα με τιμές επιπέδων της 25(ΟΗ)D3 (<15ng/ml, 37.5nmol/L) (περίπου στο 80% των γυναικών και στο 50-70% των ανδρών).

Βεβαίως, αν ληφθεί ως κατώτερη φυσιολογική τιμή τα 22ng/ml (55nmol/L), το ποσοστό των ατόμων με έλλειψη βιταμίνης D3 θα πρέπει να ήταν μεγαλύτερο και αν θεωρηθεί το 32ng/ml (80 nmol/L) θα μπορούσαμε να μιλήσουμε για πανδημία έλλέιψης βιταμίνης D.

H μόνη εξήγηση γιαυτή την τόσο υψηλή επίπτωση σ’αυτούς τους πληθυσμούς, οι οποίοι ήσαν αγρότες είναι ότι καλύπτουν όλο το σώμα τους με ρούχα, όταν βρίσκονται στο ύπαιθρο, εκτός από το πρόσωπό και τα χέρια τους, ακόμη και κατά τη διάρκεια του καλοκαιριού [32].

Στην έρευνα των Παπαπέτρου και συνεργατών (2007), που έγινε σε Αθηναϊκό πάλι πληθυσμό ερευνήθηκαν 279 ηλικιωμένα άτομα (231 γυναίκες και 48 άνδρες μέσης ηλικίας 71-72 ετών αντιστοίχως. Από αυτούς μόνο το 6.5% βρέθηκε με επαρκή επίπεδα 25(OH) D3 >80nmol/L, κατά τη διάρκεια του χειμώνα και το 35.2% κατά τη διάρκεια του καλοκαιριού [18].

Συμπληρωματική λήψη βιταμίνης D3 [D3-Gkelin drops] για την πρόληψη της πρόληψη της υποβιταμίνωσης D

Τα άτομα που είναι υποχρεωμένα κατά τη διάρκεια όλου του έτους να φέρουν ενδύματα που καλύπτουν όλο το σώμα τους και δεν επιτρέπουν την δράση της ηλιακής ακτινοβολίας στο δέρμα τους πρέπει να μετρούν τα επιπεδα των συγκεντρώσεων της 25(ΗΟ)D3 στον ορό τους συχνά, τα οποία πρέπει να είνα μεγαλύτερα των 30ng/ml.

Σε περίπτωση που τα επίπεδα της 25(ΗΟ)D3 βρεθούν κάτω των 30ng/ml και αυτή η κατάσταση διαρκέσει χρονίως, τότε η συνολική υγεία μπαίνει σε κίνδυνο, καθόσον η βιταμίνη D3 ρυθμίζει και ελέγχει την ομαλή λειτουργία εκατοντάδων γονιδίων, από τα 20.000 γονίδια που διαθέτει το anur;vpino σώμα.

Η έλλειψη βιταμίνης D3 προδιαθέτει σε νόσους των οστών των αρθρώσεων (ραχίτιδα στα παιδιά και στους ενήλικους οστεομαλακία, οστεοπόρωση, οστεοπενία), του καρδιοκυκλοφορικού συστήματος, (νόσος των στεφανιάίων, υπέρταση, καρδιομυοπάθεια, περιφερική αγγειακή νόσος, καρδιακή ανεπάρκεια), σακχαρώδη διαβήτη, μεταβολικό συνδρομο, αυτοάνοσα νοσήματα (ερυθηματώδης λύκος, σκληροδερμία, ρευματοειδής αρθρίτιδα, ψωρίαση, κλπ), σκλήρυνση κατά πλάκας, γυναικολογικές και μαιευτικές διαταραχές, αλλεργικές παθήσεις (άσθμα. αλλεργική ρινίτιδα), επιρρέπεια στις λοιμώξεις (αμυγδαλίτιδες, μέση ωτίτιδα, λαρυγγίτιδα, ιώσεις του αναπνευστικού, γρίπη και κοινό κρυολόγημα, διαφόρους τύπους καρκίνου [π.χ.καρκίνος του προστάτη, του παχέος εντέρου και του μαστού, κλπ].

Τα ηλικιωμένα άτομα με υποβιταμίνωση D πάσχουν από μυοπάθεια που τα οδηγεί σε εύκολη πτώση στο έδαφος και την πρόκληση καταγμάτων εξαιτίας και της οστεοπόρωσης που συνυπάρχει.

Η πρόληψη της έλειψης ή της ανεπάρκειας βιταμίνης D3 επιτυγχάνεται με τη χορήγηση 1000-4000IU [Διεθνών Μονάδων] φυσικής και όχι συνθετικής βιταμίνης D3, που φέρεται μέσα σε βιολογικό εξαιρετικό παρθένο ελαιόλαδο [D3-Gkelin drops]. . Κάθε σταγόνα του D3 Gkelin περιέχει 1000 Διεθνείς Μονάδες(ΙU) βιταμίνης D3.

Σε περίπτωση που τα επίπεδα της 25(ΗΟ)D3 είναι χαμηλότερα των 30ng/ml επιβάλεται η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης D3 [D3-Gkelin drops] σε δοσολογία που την καθορίζει ο θεράπων ιατρός.

Βιβλιογραφική Τεκμηρίωση

1. Holick MF: Vitamin D requirements for humans of all ages: new increased requirements for women and men 50 years and older. Osteoporos Int 1998, 8: S24-S29.

2. Rucker D, Allan JA, Fick GH, Hanley DA: Vitamin D insufficiency in a population of healthy western Canadians. CMAJ 2002, 166: 1517-1524.

3. Holick MF. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J Clin Invest. 2006;116:2062–2072.

4,Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc. 2006;81:353–373.

5. Holick MF. Vitamin D deficiency. NEJM. 2007 (in press).

6 Brot C, Vestergaad P, Kolthoff N, et al. Vitamin D status and its adequacy in healthy Danish premenopausal women: relationships to dietary intake, sun exposure and serum parathyroid hormone 40. Br J Nutr. 2001;86:S97–103.

 7. Vieth R, Garland C, Heaney R, et al. The urgent need to reconsider recommendations for vitamin D nutrition intake. Am J Clin Nutr. 2007;85:649–650.

8. Holick MF. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J Clin Invest. 2006;116:2062–2072.

9. Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc. 2006;81:353–373.

10. Holick MF, MacLaughlin JA, Dobbelt SH. Regulation of cutaneous previtamin D3 photosynthesis in man: skin pigment is not an essential regulator. Science. 1981; 211:590–593.

11. Holick MF. High prevalence of vitamin D inadequacy and implications for health. Mayo Clin Proc. 2006;81:353–373

12. Matsuoka LY, Ide L, Wortsman J, et al. Sunscreens suppress cutaneous vitamin D3 synthesis. J Clin Endocrinol Metab.1987;64:1165–1168.

13. Holick MF. Vitamin D: a D-Lightful health perspective. Nutr Rev. 2008 Oct;66(10 Suppl 2):S182-94.

14. Holick MF. Vitamin D: a D-Lightful health perspective.Nutr Rev.2008 Oct;66(10 Suppl 2):S182-94.

15. Holick MF: Vitamin D status: measurement, interpretation, and clinical application. Ann Epidemiol 2009, 19: 73-78.

16. Holick MF: Vitamin D deficiency. N Engl J Med 2007, 357, 266–281.

17. Khazai N, Judd SE, Tangpricha V: Calcium and vitamin D: skeletal and extra skeletal health. Curr Rheumatol Rep 2008, 10: 110-117.

18. Papapetrou PD, Triandaphyllopoulou M, Karga H, et al, 2007 Vitamin D deficiency in the elderly in Athens, Greece. J Bone Miner Metab 25: 198-203.

19. Holick MF, 2007 Vitamin D deficiency. N Engl J Med 357: 266-281.

20. Holick MF: Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes and osteoporosis. Am J Clin Nutr 2004, 79: 369-371.

21. Binkley N, Novotny R, Krueger D, Kawahara T, Daida YG, Lensmeyer G, Hollis BW, Drezner MK: Low vitamin D status despite abundant sun exposure. J Clin EndocrinolMetab 2007; 92: 2130–2135.

22. Weinstock MA, Moses AM: Skin cancer meets vitamin D: The way forward for

dermatology and public health. J Am Acad Dermatol 2009; 61: 720–724.

23. Batieha A, Khader Y, Jaddou H, Hyassat D, Batieha Z, Khateeb M, Belbisi A, Ajlouni K. Vitamin D status in Jordan: dress style and gender discrepancies. Ann Nutr Metab. 2011;58(1):10-8. Epub 2011 Jan 19.

24. Saliba W, Rennert HS, Kershenbaum A, Rennert G. Serum 25(OH)D concentrations in sunny Israel. Osteoporos Int. 2011 Mar 17. [Epub ahead of print]

25. Gannagé-Yared MH, Chedid R, Halaby G. Vitamin D status in Lebanese university students. J Med Liban. 2010 Oct-Dec;58(4):191-4.

26. Singhellakis PN, Malandrinou FCh, Psarrou CJ, Danelli AM, Tsalavoutas SD, Constandellou ES. Vitamin D deficiency in white, apparently healthy, free-living adults in a temperate region. Hormones (Athens). 2011 Apr-Jun;10(2):131-43.

27. Holick MF. Vitamin D: A millenium perspective. J Cell Biochem. 2003 Feb 1;88(2):296-307.

28. Sayre RM, Dowdy JC. Darkness at noon: sunscreens and vitamin D3. Photochem Photobiol. 2007 Mar-Apr;83(2):459-63.

29. Heaney RP, Dowell MS, Hale CA, Bendich A. Calcium absorption varies within the reference range for serum 25-hydroxyvitamin D. J Am Coll Nutr. 2003 Apr;22(2):142-6.

30. el-Sonbaty MR, Abdul-Ghaffar NU. Vitamin D deficiency in veiled Kuwaiti women. Eur J Clin Nutr. 1996 May;50(5):315-8.

31. Mallah EM, Hamad MF, Elmanaseer MA, Qinna NA, Idkaidek NM, Arafat TA, Matalka KZ. Plasma concentrations of 25-hydroxyvitamin D among Jordanians: Effect of biological and habitual factors on vitamin D status. BMC Clin Pathol. 2011 Aug 4;11(1):8. [Epub ahead of print]

32. van der Wielen RP, Löwik MR, van den Berg H, de Groot LC, Haller J, Moreiras O, van Staveren WA. Serum vitamin D concentrations among elderly people in Europe. Lancet. 1995 Jul 22;346(8969):207-10.